限制性液體管理策略對(duì)重型顱腦損傷患者的臨床效果：51例前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

趙士兵，徐德才，李 銳，鄒 琪，陳真真，汪華學(xué)，何先弟

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2神經(jīng)外科，安徽 蚌埠 233004

重型顱腦損傷患者很多不良的預(yù)后與顱內(nèi)壓增高有關(guān)［1-2］。因而，對(duì)顱內(nèi)壓的監(jiān)測(cè)與管理顯得尤為重要，雖然通過(guò)手術(shù)在顱內(nèi)放置導(dǎo)管進(jìn)行監(jiān)測(cè)更為準(zhǔn)確，但由于是侵入性操作，感染、出血等并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生，且維護(hù)技術(shù)和成本高，限制了其臨床應(yīng)用。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)超聲測(cè)量重癥顱腦損傷患者視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）與大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（MCA-PI），與顱內(nèi)壓增高有很好的相關(guān)性，敏感性特異性也很高，可以用于間接評(píng)估顱內(nèi)壓，預(yù)測(cè)不良預(yù)后，指導(dǎo)治療，兩者聯(lián)合效果更好［3-7］。無(wú)論是人類還是動(dòng)物，在顱腦創(chuàng)傷或心肺復(fù)蘇后腦損傷患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）都有較高的表達(dá)，且與不良預(yù)后有關(guān)［2,8-9］。液體治療是重癥監(jiān)護(hù)的一部分，既要保持腦灌注，又要避免液體過(guò)負(fù)荷導(dǎo)致的腦水腫，加重顱高壓，現(xiàn)有的一些關(guān)于重型顱腦損傷液體管理的研究多集中在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)以及應(yīng)使用或避免使用哪種類型的液體輸注方面［1,10-11］，對(duì)于應(yīng)用何種液體治療策略鮮有報(bào)道，尤其是液體過(guò)負(fù)荷可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們以限制性液體管理策略為手段，以O(shè)NSD、MCA-PI監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，評(píng)估腦血流，以NSE和GCS評(píng)價(jià)腦功能進(jìn)行綜合研究，以期找到更優(yōu)化液體管理策略并改善結(jié)局。

1 資料和方法

1.1 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2019年1月～2020年6月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院治療的重型顱腦損傷術(shù)后患者為研究對(duì)象。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）顱腦創(chuàng)傷史明確，急診頭顱CT診斷為重型顱腦損傷，神經(jīng)外科已行手術(shù)治療，GCS評(píng)分≤8分；（2）年齡≥18歲；（3）預(yù)期ICU住院時(shí)間≥7 d；（4）無(wú)需使用血管活性藥物維持血壓；（5）雙側(cè)眼球完整、無(wú)損傷。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有嚴(yán)重的高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病及其并發(fā)癥者；（2）處于晚期腦疝狀態(tài)，如：雙側(cè)瞳孔散大、固定，中樞性呼吸、循環(huán)衰竭、尿崩等；（3）家屬拒絕。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途退出試驗(yàn)或放棄治療者；病例資料收集不完整者；28d存活率隨訪未能完成的失訪患者。

1.2 倫理學(xué)

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究方案（審批號(hào)：BYYFY-2018KY22），知情同意過(guò)程清晰，且獲得受試患者直系親屬的簽字確認(rèn)。

1.3 病例分組及治療方法

所有患者在手術(shù)室由神經(jīng)外科醫(yī)師手術(shù)，術(shù)后直接轉(zhuǎn)入ICU，均給予相應(yīng)的心電監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)輔助呼吸、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、脫水降顱壓等常規(guī)重癥監(jiān)護(hù)治療。并按隨機(jī)數(shù)字表法分組，治療組采用限制性液體管理策略，在保證器官灌注的前提下，盡可能做液體負(fù)平衡，必要時(shí)應(yīng)用呋塞米利尿，使下腔靜脈直徑（IVC）≤2.0cm（機(jī)械通氣時(shí)測(cè)呼氣末，自主呼吸時(shí)測(cè)吸氣末）［12］，除非出現(xiàn)下列情況，如：收縮壓≤120mmHg（1mmHg=0.133kPa），動(dòng)脈血乳酸＞2.0 mmol/L，尿量≤ 0.5 mL·kg-1·h-1［13］；對(duì)照組行常規(guī)液體治療策略，液體平衡不做特殊要求。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 相關(guān)資料收集 收集兩組患者年齡、性別、術(shù)前GCS評(píng)分、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中液體平衡、及入科1h內(nèi)ONSD、MCA-PI、IVC、瞳孔直徑、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）等基線資料；分別在患者經(jīng)過(guò)不同液體治療策略治療后1、3和7 d，采集累計(jì)液體平衡、GCS評(píng)分、瞳孔直徑、ONSD、MCA-PI、血清NSE、MAP、HR、IVC、等數(shù)據(jù)，并記錄呋塞米使用量、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和28d病死率。

1.4.2 超聲測(cè)量 按照文獻(xiàn)［4,6,12］中記載的方法，由經(jīng)驗(yàn)豐富的重癥醫(yī)師操作床邊超聲機(jī)（美國(guó)產(chǎn)SonositeTMM-Turbo），使用高頻線陣探頭，取患者平臥位，分別測(cè)量ONSD、MCA-PI、IVC，測(cè)量（計(jì)算）3次，取平均值。操作切忌粗暴，避免探頭損傷眼球、頭部傷口，以及交叉感染等。

1.4.3 液體平衡計(jì)算 計(jì)算液體入量與出量的差值，每24 h收集數(shù)據(jù)并做一次計(jì)算，液體入量包括所有經(jīng)消化道和靜脈通路進(jìn)入體內(nèi)的液體，包括溫開(kāi)水、腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)液、葡萄糖和氯化鈉注射液、白蛋白、紅細(xì)胞、血漿等；液體出量包括大小便、胸腹腔引流液、胃腸丟失液體、CRRT負(fù)平衡液體等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較

入選重型顱腦損傷術(shù)后患者65例，被剔除有15例，涉及原因有：（1）治療好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)出或治療過(guò)程未結(jié)束（死亡或自動(dòng)出院）致ICU住院時(shí)間＜7d；（2）主動(dòng)中斷研究者；（3）失訪者，最終納入51例患者。治療組25例，對(duì)照組26例，其中男性40例，女性11例；年齡18～70歲，平均49.88歲；格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分（5.43±1.77）分；在受傷機(jī)制中，騎電動(dòng)車摔傷的有15例，建筑工地受傷的有8例，小轎車、貨車等交通事故受傷的有22例，其他6例，其中合并有長(zhǎng)骨骨折、胸腹部損傷的有15例。兩組患者在性別、年齡、術(shù)前GCS評(píng)分、受傷機(jī)制、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中液體平衡等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；入科時(shí)測(cè)量ONSD、MCA-PI、IVC、瞳孔直徑、MAP、HR等數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the patients in the two group(Mean±SD)

2.2 各階段液體平衡與ONSD、MCA-PI、NSE等指標(biāo)變化比較

兩組累計(jì)液體平衡，1 d均為正平衡，治療組較對(duì)照組少（P＜0.05），3～7 d，兩組均為負(fù)平衡，相同時(shí)間點(diǎn)，治療組負(fù)平衡量顯著大于對(duì)照組（均P＜0.05），且組內(nèi)比較，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，負(fù)平衡量不斷加大（均P＜0.05）；ONSD呈現(xiàn)先高后低的態(tài)勢(shì)，1 d兩組較基線均有明顯增加（均P＜0.05），組間無(wú)差異（均P＞0.05），兩組在3 d達(dá)到峰值，治療組較對(duì)照組低（P＜0.05），到了7 d，ONSD下降，治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），治療組降低到與基線持平（P＞0.05），對(duì)照組仍然較基線水平高（P＜0.05）；兩組MCA-PI在1 d均超過(guò)基線水平（均P＜0.05），組間無(wú)差異（P＞0.05），在3 d達(dá)峰，7 d下降，治療組均較對(duì)照組低（均P＜0.05）；NSE在1d兩組無(wú)差異（P＞0.05），在3d升高到峰值，對(duì)照組更高（P＜0.05），7 d治療組回落至1 d水平，對(duì)照組仍高于1 d；GCS評(píng)分出現(xiàn)先低后高的特點(diǎn)，同時(shí)間點(diǎn)（3 d～7 d）比較，治療組好于對(duì)照組（均P＜0.05）；1 d，兩組IVC均高于基線（均P＜0.05），治療組在3 d～7 d降到基線以下，且明顯小于對(duì)照組（均P＜0.05），對(duì)照組在7d才降到基線水平；MAP、HR、瞳孔，兩組在不同時(shí)間點(diǎn)無(wú)明顯差異（均P＞0.05，表2）。

表2 應(yīng)用不同液體治療策略后兩組患者各時(shí)間點(diǎn)ONSD、MCA-PI、NSE等指標(biāo)變化比較Tab.2 Changes in ONSD,MCA-PI,NSE and other indicators in the two groups at different time points after different fluid management(Mean±SD)

2.3 兩組預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，治療組的呋塞米使用量顯著增多（P＜0.05），機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間則分別少于對(duì)照組（均P＜0.05），治療組的氣管切開(kāi)數(shù)量也少于對(duì)照組（P＜0.05），到28 d，治療組有4例患者死亡，對(duì)照組有6例死亡，兩組無(wú)明顯差異（P＞0.05，表3）。

表3 兩組ICU患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of prognostic indicators between the two groups(Mean±SD)

3 討論

血容量過(guò)多可能與非腦損傷危重患者相似［14］，而對(duì)顱腦損傷和非顱腦損傷患者實(shí)施限制性液體管理，均有改善預(yù)后的作用［15-16］。由于缺乏統(tǒng)一的定義以及腦水腫難以常規(guī)評(píng)估這一事實(shí)，嚴(yán)重限制了對(duì)液體超負(fù)荷后果的研究。最近，國(guó)內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用超聲監(jiān)測(cè)ONSD、MAC-PI可以早期評(píng)估腦卒中患者顱內(nèi)壓，并且以此指導(dǎo)治療，可以改善預(yù)后［4-7］。陳煥等［17］對(duì)心臟術(shù)后患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ONSD與累計(jì)液體負(fù)平衡相關(guān)，可以用于腦水腫的評(píng)估，并且可以反映患者容量狀態(tài)的變化，改善不良預(yù)后。入院時(shí)測(cè)得的ONSD可以提供有關(guān)患者發(fā)生顱內(nèi)高壓和自我調(diào)節(jié)受損風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，ONSD檢查有助于在入科時(shí)篩選患者，以確定哪些患者將從進(jìn)一步的侵入性ICP監(jiān)測(cè)中受益［18］。也可以通過(guò)MAC-PI（公式），計(jì)算ICP（ICP=4.47×PI+12.68），進(jìn)而指導(dǎo)腦水腫和顱高壓的管理［19-21］。

MAC-PI是超聲測(cè)量大腦中動(dòng)脈收縮期和舒張期血流速度計(jì)算而來(lái)，是評(píng)估患者腦血流的，腦水腫后腦血流減少，MAC-PI升高，可以反映腦水腫變化，ONSD也是超聲測(cè)量反映腦水腫的重要指標(biāo)，兩者結(jié)合效果更佳，還能預(yù)測(cè)預(yù)后，本研究以超聲監(jiān)測(cè)ONSD、MAC-PI為手段，評(píng)估腦水腫和腦血流，應(yīng)用限制性液體管理策略治療重型顱腦損傷患者。發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中均有較大的液體正平衡量，且在術(shù)后第1天仍有液體正平衡，這可能是患者麻醉效應(yīng)未完全解除，液體在體內(nèi)再分布所致，為了維持有效循環(huán)血量，保持腦灌注出現(xiàn)了正平衡，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者均開(kāi)始進(jìn)入負(fù)平衡狀態(tài)，監(jiān)測(cè)ONSD和MAC-PI，結(jié)果顯示，入科時(shí)即有升高，它們呈現(xiàn)先高后低的態(tài)勢(shì)，兩組在3 d達(dá)到峰值，其后開(kāi)始下降，而且治療組由于負(fù)平衡量更大，ONSD和MAC-PI也出現(xiàn)相應(yīng)的改變，說(shuō)明重型顱腦損傷患者體內(nèi)很可能存在液體過(guò)負(fù)荷，我們?cè)儆^察與容量狀態(tài)有關(guān)的IVC，結(jié)果顯示治療組行限制性液體管理策略治療后，同時(shí)間點(diǎn)IVC較對(duì)照組小。由于ONSD和MAC-PI可以間接反映腦水腫及顱內(nèi)高壓的變化，而液體過(guò)負(fù)荷可以使腦水腫加重，致顱內(nèi)壓力增高，進(jìn)而可能使中樞神經(jīng)功能發(fā)生改變［4,17,22-23］。因此，與之對(duì)應(yīng)的患者的GCS評(píng)分，也有相關(guān)的變化，治療組的GCS評(píng)分也好于對(duì)照組。一項(xiàng)回顧性分析SAH患者，較高的每日液體攝入量與3月的功能不良轉(zhuǎn)歸獨(dú)立相關(guān)，肺水腫、SIRS、Fisher評(píng)分等也與液體攝入量相關(guān)［24］。NSE是查看腦部損傷比較敏感的指標(biāo)，也可以用于預(yù)測(cè)預(yù)后［2,8-9］，本研究中，1 d即超過(guò)正常值上限許多，且在3 d達(dá)到峰值，隨著液體負(fù)平衡的加大，數(shù)值出現(xiàn)下降趨勢(shì)。還有人應(yīng)用限制性液體復(fù)蘇策略對(duì)創(chuàng)傷失血性休克患者進(jìn)行治療，結(jié)果可以減緩SIRS過(guò)程和改善各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［25］。由于我們的研究是在保證灌注的前提下進(jìn)行的，因此兩組的MAP、HR和瞳孔等指標(biāo)無(wú)明顯差異。

兩項(xiàng)項(xiàng)關(guān)于顱腦損傷液體管理的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與低容量狀態(tài)相比，更高的血容量可以導(dǎo)致心功能不全、肺損傷相關(guān)水腫和感染等并發(fā)癥［26-27］。從本研究的患者預(yù)后情況看，機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間分別少于對(duì)照組，氣管切開(kāi)數(shù)量也偏少，這可能是由于治療組液體管理嚴(yán)格，沒(méi)有發(fā)生液體過(guò)負(fù)荷的相關(guān)并發(fā)癥，如肺水腫等，而這些并發(fā)癥很容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺部感染，進(jìn)而會(huì)使機(jī)械通氣時(shí)間和住ICU時(shí)間延長(zhǎng)。有研究［28-29］對(duì)非重型顱腦損傷患者（如ARDS和創(chuàng)傷）行限制性液體管理策略，同樣發(fā)現(xiàn)，能夠縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住ICU時(shí)間，并且不增加其他器官衰竭數(shù)量。治療組的呋塞米使用量顯著多于對(duì)照組，這與該組較大的液體負(fù)平衡是匹配的。治療組有4例患者死亡，對(duì)照組有6例死亡，兩組死亡率雖無(wú)差異（16.00%vs23.08%，P＞0.05），但重型顱腦損傷患者預(yù)后受多種因素影響，如手術(shù)醫(yī)師水平、顱內(nèi)損傷部位、出血量、肢體活動(dòng)能力、后期家屬照護(hù)水平、合并癥等。有研究顯示，與正常血容量相比，高血容量組并發(fā)癥（硬膜外血腫、充血性心力衰竭和心律失常）較多，但臨床終點(diǎn)無(wú)差異［30］，這與我們的研究結(jié)果類似。

綜上所述，對(duì)于重型顱腦損傷術(shù)后患者而言，周密的考慮液體管理策略至關(guān)重要，常規(guī)的液體治療很容易導(dǎo)致液體過(guò)負(fù)荷，而液體過(guò)負(fù)荷會(huì)加重腦水腫，出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，致使不良事件發(fā)生。應(yīng)用超聲監(jiān)測(cè)ONSD和MAC-PI可以隨時(shí)在床邊篩查出顱內(nèi)壓增高的患者，行限制性液體管理策略可以有效降低腦水腫，并通過(guò)ONSD和MAC-PI反映出來(lái)。GCS和NSE的改善，說(shuō)明對(duì)預(yù)后有明顯益處，還能夠改善機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間等預(yù)后指標(biāo)。但是，由于許多中間因素，液體管理對(duì)腦病理生理學(xué)的影響是復(fù)雜的，因此結(jié)果還需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。本研究的不足之處在于，沒(méi)有直接測(cè)量顱內(nèi)壓進(jìn)行比較研究，但是有創(chuàng)測(cè)量易造成感染、出血等并發(fā)癥，也增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。