肺淋巴管平滑肌瘤病臨床特點及診療現(xiàn)狀

劉 佳 李玉榮

沈陽市第四人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，遼寧沈陽 110000

淋巴管肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis，LAM）又稱淋巴管平滑肌瘤病，是一種以彌漫性肺部囊性變?yōu)橹鞯?、累及多系統(tǒng)的罕見病。主要發(fā)生于育齡期女性，男性患者罕見。LAM分為兩大類，包括無遺傳背景的散發(fā)型LAM（sporadic LAM，S-LAM）和遺傳性疾病結(jié)節(jié)性硬化癥（tubemus sclemsis complex，TSC）相關(guān)的LAM（TSC-LAM）[1]。1937年由yon Stossel首先報告，1966年Cornog 和Enterline 將其命名[2]。1986年國內(nèi)劉亦庸等[3]首次報道，近年來隨著HRCT 的應(yīng)用，病例報道逐漸增多，此病越來越多地受到關(guān)注。2010年歐洲呼吸學(xué)會（Eumpean Respiratory Society，ERS）發(fā)表全球首部LAM 診斷和治療指南，2016、2017年美國胸科協(xié)會（American Thoracic Society，ATS）聯(lián)合日本呼吸學(xué)會（Japanese Respiratory Society，JRS）發(fā)表了LAM診斷和管理臨床指南[4]，系統(tǒng)總結(jié)、補充了LAM 診斷和治療。本文參考以上指南，回顧性分析1986～2020年文獻報道的289例LAM 病例資料，以期總結(jié)我國30余年來肺淋巴管肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM）的臨床特點，并對目前研究的最新進展進行文獻分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過萬方、維普中文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，以“淋巴管肌瘤病”“淋巴管平滑肌瘤病”為關(guān)鍵詞，檢索1986年1月～2020年4月國內(nèi)發(fā)表的有關(guān)PLAM 的中文文獻。

1.2 納入、診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻較詳實提供患者的臨床資料，包括性別、年齡、主要癥狀、診治經(jīng)過、影像、病理及預(yù)后等情況，并且明確診斷為PLAM。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者具有LAM 的臨床表現(xiàn)、符合特征性胸部HRCT 改變，同時伴有至少以下一項：①結(jié)節(jié)性硬化癥；②腎血管肌脂瘤（angiomyolipoma，AML）；③血清血管內(nèi)皮細胞生長因子-D（vascular endothelial grouth factor-D，VEGF-D）≥800 ng/L；④乳糜性胸腔或腹腔積液；⑤淋巴管肌瘤；⑥漿膜腔積液或淋巴結(jié)細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)LAM 細胞；⑦（肺、腹膜后或盆腔腫瘤）組織病理學(xué)證實為LAM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者資料不全，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或者診斷不明確；②會議性文章；③重復(fù)報道的病例。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

對每例患者的信息以表格方式進行統(tǒng)計，包括年齡、性別、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、病理結(jié)果（包括免疫組化結(jié)果）、診斷方式、誤診情況、治療等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

289例患者中，女283例（97.9%），年齡21～68歲，平均（36.1±9.8）歲；男6例（2.1%），年齡25～73歲，平均（57.3±18.7）歲。

2.2 主要癥狀及肺外表現(xiàn)

最常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難（90例，31.1%），其次為氣促、咳嗽、胸悶、咯血、胸痛（表1）。最常見的肺外表現(xiàn)或合并癥為氣胸（78例，66.1%），其次為乳糜胸、腎血管平滑肌脂肪瘤、累及腹膜后淋巴結(jié)、結(jié)節(jié)硬化癥等（表2）。

表1 PLAM患者常見癥狀及發(fā)生率

表2 PLAM患者常見肺外表現(xiàn)及發(fā)生率

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均進行了胸部CT 或HRCT檢查，典型胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫多發(fā)的大小不等薄壁囊狀影278例（96.2%），其次為氣胸64例（23.0%）和胸腔積液49例（17.6%），彌漫蜂窩狀改變11例（3.8%），彌漫囊狀改變伴小結(jié)節(jié)7例（2.4%），伴淋巴結(jié)增大5例（1.7%），合并肺部腫瘤2例（0.7%），伴發(fā)結(jié)節(jié)病1例（0.3%），合并有肺栓塞1例（0.3%）。55例進行腹部超聲或CT檢查，主要為腎血管肌脂瘤26例（47.2%），腹膜后腫塊23例（41.8%），子宮肌瘤7例（12.7%），卵巢囊腫2例（3.6%）。

2.4 確診方式

文獻中243例提到了確診方式，經(jīng)過病理確診的患者為241例（99.2%），典型的肺HRCT表現(xiàn)同時伴有VEGF-D 增高2例（0.8%）。在病理確診病例中，最主要的確診方式為經(jīng)纖維支氣管鏡106例（44.0%），胸腔鏡67例（27.8%），開胸37例（15.4%），超聲或CT引導(dǎo)下肺活檢17例（7.1%），頸部、腎、腹膜后、腹股溝等其他部位肺活檢14例（5.8%）。

2.5 病理學(xué)表現(xiàn)

145例患者進行病理描述。

2.5.1 組織鏡下表現(xiàn) 肺組織結(jié)構(gòu)破壞，肺泡擴張并相互融合形成肺大泡，肺間質(zhì)中可見以梭形、上皮樣為主的異常平滑肌細胞增生，沿淋巴管、血管分布。肺泡間隔增寬，肺泡腔部分狹窄，部分病例提到腔內(nèi)見少許吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞和炎性細胞。

2.5.2 免疫組化結(jié)果 文獻中提到免疫組化結(jié)果的病例為158例，最常見陽性結(jié)果為人類黑色素瘤單克隆抗體-45（HMB-45）123例（77.8%），其次為平滑肌肌動蛋白（SMA）118例（74.7%），其他指標(biāo)包括雌激素受體（ER）71例（45.2%）、孕激素受體（PR）68例（43.3%）。

2.6 誤診情況

157例患者提到初步診斷，誤診率為63.1%，誤診最多的為肺間質(zhì)纖維化（26例，16.6%），其次為特發(fā)性氣胸（22例，14.0%），慢性支氣管炎（20例，12.7%）。從發(fā)病到確診，最短7 h，最長20年。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

文獻中提到治療的患者為130例，其中抗雌激素及孕激素治療84例（64.6%），靶向治療11例（8.5%），肺移植治療18例（13.8%），中醫(yī)治療2例（1.5%），其他治療包括吸氧或吸入支氣管舒張劑15例（11.6%）。大多數(shù)患者治療效果和存活情況沒有詳細記錄。自2012年起國內(nèi)陸續(xù)報道西羅莫司靶向治療取得較好效果。2012年縱單單等[5]報道的1例肺及腹膜后淋巴管肌瘤病病例，應(yīng)用西羅莫司治療1個月后氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)。隨訪2年胸腹部增強CT 示雙肺間質(zhì)性病變有所減輕，未見腫大的腹膜后淋巴結(jié)脂肪瘤。2019年胡代菊等[6]報道1例肺淋巴管肌瘤病伴巨大腎血管平滑肌病例，服用西羅莫司半年取得良好效果，仍在隨訪中。關(guān)于PLAM 肺移植文獻9篇，共18個病例，包括單肺移植7例、序貫雙肺移植11例。14例患者存活，隨訪均超過半年，術(shù)后肺功能和臨床癥狀得到改善[7-8]。其中4例死亡（存活時間13 d～27個月）。肺移植主要并發(fā)癥為單肺移植后自體肺過度膨脹、術(shù)中自體肺出血并引起移植肺的氣道阻塞、排異反應(yīng)以及肺部感染。肺移植總體治療有效。

3 討論

PLAM是多系統(tǒng)低度惡性腫瘤性疾病，主要受累器官是肺部[9]。20世紀(jì)80年代初我國開始有第一例PLAM 報道。本研究結(jié)果顯示，近30年來報道例數(shù)逐年增多，1986～2000年報道39例，2001～2010年報道118例，2011～2020年報道132例，該病發(fā)病率有所上升，而且逐漸受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。目前數(shù)據(jù)顯示暫時沒有發(fā)病的地域差異。

本研究結(jié)果顯示，PLAM 主要發(fā)病于27～46歲女性，男性罕見，與以往報道的育齡期女性相符。主要臨床癥狀為呼吸困難（31.1%），其次為氣促（24.2%）、咳嗽（22.1%）、胸悶（15.6%）、咯血（3.8%）、胸痛（3.8%）。最常見的肺外表現(xiàn)或合并癥為氣胸（66.1%），其次為乳糜胸（51.7%）、腎血管平滑肌脂肪瘤（22.0%）。以上數(shù)據(jù)提示臨床醫(yī)生除呼吸困難之外，反復(fù)發(fā)生氣胸、乳糜胸液也需考慮到PLAM 可能。

從診斷標(biāo)準(zhǔn)中可見，胸部HRCT 應(yīng)作為診斷LAM必須具備的一項檢查。典型的PLAM 表現(xiàn)：雙肺多發(fā)（>10個）或彌漫性的大小不一的囊性薄壁透亮影，邊界清楚，有時可呈網(wǎng)格狀或蜂窩狀改變，大部分囊腔直徑2～5 mm，但個別囊腔直徑>5 mm[10]。本文所選患者均完善肺部影像學(xué)檢查，早期文獻少數(shù)病例提供檢查為肺CT，但這部分患者具備肺部活檢病理結(jié)果，筆者仍將這部分患者納入研究。經(jīng)過病理確診的患者為241例，最主要的確診方式是經(jīng)纖維支氣管鏡確診，為106例（44.0%）。崔晗等[11]總結(jié)了21篇文獻共100例LAM患者經(jīng)TBLB 診斷，診斷陽性率為33%～87%，氣胸發(fā)生率為6%，出血發(fā)生率為4%。經(jīng)支氣管鏡肺活檢可以安全地用于LAM 的有創(chuàng)診斷，明顯優(yōu)于胸腔鏡及開胸肺活檢。典型病理檢查表現(xiàn)為肺組織結(jié)構(gòu)破壞，肺泡擴張并相互融合形成肺大泡，肺間質(zhì)中異常平滑肌細胞增生，以梭形、上皮樣為主，圍繞淋巴管、血管分布。免疫組化染色表現(xiàn)為平滑肌樣細胞標(biāo)記物（SMA、actin 和desmin）和黑色素標(biāo)記物（HMB-45 和MelanA）陽性，ER、PR 和波形纖維蛋白（vimentin）也可以表現(xiàn)為陽性，但顯著少于前兩項[12]。在沒有肺活檢的情況下，典型的肺部HRCT表現(xiàn)伴有AML、乳糜胸、乳糜腹、淋巴管平滑肌瘤或淋巴結(jié)受累、結(jié)節(jié)性硬化癥中的一項也可以診斷。需要指出的是2016年ATS/JRS 指南首次將無創(chuàng)的VEGF-D 納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。VEGF-D 可結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表面受體VEGFR-3/Flt-4，它在淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、遷移中發(fā)揮重要作用，同時可以誘導(dǎo)淋巴管形成。牟艷等[13]對50例LAM患者、34例其他多發(fā)囊泡性肺疾病和20例健康對照者的血清VEGF-D 水平進行比較，LAM患者的血清VEGF-D 水平顯著高于其他兩組，說明VEGF-D 在診斷及鑒別診斷中有重要意義，同時可以減少有創(chuàng)性操作，降低活檢率。在未來研究方向中生物標(biāo)志物血清VEGF-D 有望成為判斷預(yù)后或預(yù)測治療反應(yīng)的指標(biāo)，VEGF-D 的變化是否可反映肺功能的變化仍需進一步探索。

PLAM 屬于彌漫囊腔性疾病其中的一種疾病，早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷困難，易發(fā)生誤診、漏診，導(dǎo)致許多患者最后都出現(xiàn)了呼吸衰竭，患者死亡率高，10年生存率低[14]。本研究結(jié)果顯示，較多患者被誤診為特發(fā)肺間質(zhì)性肺炎和特發(fā)性氣胸（16.6%、14.0%），分析原因：其一，臨床醫(yī)師及影像科醫(yī)師對此病警惕性不夠，認識不足，從出現(xiàn)癥狀到確診平均需要（32.1±5.6）個月，較以往國外報道3年有較大的提高[15]；其二，對指南更新及最新研究關(guān)注度不夠，未能及時調(diào)整診療思路，本研究結(jié)果顯示選取文獻中243例提到了確診方式，病理確診仍為主要確診方式，以典型的肺HRCT表現(xiàn)伴有VEGF-D 增高的僅2例。

目前LAM 主要治療方法是抗雌激素、孕激素治療，靶向治療以及肺移植[16]。從以往文獻中獲知懷孕分娩、接受外源性雌激素治療會加速肺功能的惡化，這提示PLAM 的發(fā)生、發(fā)展與雌激素密切相關(guān)[17]。但是目前雌激素對PLAM 的作用機制尚未完全清楚，促性腺激素釋放激素激動劑、雌激素受體拮抗劑、孕激素以及卵巢切除術(shù)等治療方法能部分緩解疾病的進展[18]，療效方面，抗雌激素療法治療PIAM 還存在爭議[19]。本研究結(jié)果提示，LAM 細胞增殖的主要分子基礎(chǔ)是TSC1 或TSC2 基因突變，TSC1/TSC2 基因突變導(dǎo)致哺乳類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）過度活化[20]，西羅莫司可特異性抑制mTOR 活性[21]，ATS/JRS 在2016年的指南中推薦了以下3種情況下可使用西羅莫司：①FEV1占預(yù)計值＜70%（強推薦）；②肺功能迅速下降（強推薦）；③有癥狀的乳糜胸（有條件推薦）。西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識中推薦，常用劑量為1～2 mg，1次/d，啟動西羅莫司治療2～4 周需要監(jiān)測西羅莫司的全血藥物谷濃度，通過治療反應(yīng)、不良反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。目標(biāo)全血藥物谷濃度推薦為5～10 μg/L[22]。呼吸困難癥狀、運動能力的改善，肺功能指標(biāo)、血氧水平和生活質(zhì)量的穩(wěn)定或改善，血VEGF-D 水平的降低，影像學(xué)的改善提示西羅莫司的治療有效。初期每3個月隨訪1次，穩(wěn)定期可6～12個月隨訪1次。由于LAM是一種慢性疾病，西羅莫司長期使用的安全性還缺乏充分證據(jù)。以下情況需要考慮停藥：①明確或可疑藥物過敏反應(yīng)；②重度或嚴(yán)重不良反應(yīng)；③嚴(yán)重感染；④新出現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎；⑤擇期手術(shù)前14 d 或急診手術(shù)前停藥直至手術(shù)創(chuàng)口愈合；⑥計劃妊娠前12 周或妊娠及哺乳期。肺移植是終末期LAM患者唯一有效的治療手段。張龍舉等[7]總結(jié)2004～2011年8篇文獻9例肺移植患者，包括單肺移植7例、序貫雙肺移植2例，其中死亡3例，存活6例，隨訪均超過1年，治療均有效。2019年葉書高等[8]研究發(fā)現(xiàn)9例PLAM患者肺移植，除1例患者因急性感染伴急性排異反應(yīng)死亡，其余8例患者術(shù)后氧合指數(shù)、1 秒用力呼氣量以及一氧化碳彌散量均有所上升且至隨訪時，已分別存活0.5～4.0年。故經(jīng)內(nèi)科藥物治療后病情無好轉(zhuǎn)甚至惡化的終末期PLAM患者，應(yīng)盡早交移植中心評估。

綜上所述，LAM患者預(yù)后不佳，自然病程呈進行性發(fā)展，PLAM 有其特征性的病理改變、影像學(xué)表現(xiàn)和臨床癥狀，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對本病的診治水平，對育齡期婦女出現(xiàn)呼吸困難、乳糜胸及反復(fù)發(fā)生氣胸等應(yīng)警惕本病的可能，并盡早行肺HRCT，建議篩查是否合并結(jié)節(jié)硬化癥或其他臟器受累情況，進一步完善VEGF-D 檢查或肺活檢予以明確診斷，以期提高其早期診斷率，降低漏診率和誤診率。治療方面，不推薦使用拮抗雌激素的方法治療LAM，對于肺功能異常或肺功能惡化的LAM患者，推薦西羅莫司治療。內(nèi)科藥物治療后病情無好轉(zhuǎn)甚至惡化的終末期PLAM患者，建議雙肺移植治療。