支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒血清炎性標(biāo)志物水平及臨床意義

劉盼盼，宋 紅，宋煥清，馮曉霞，周 川

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房,河南450000

近年來，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)不斷發(fā)展及圍生期保健水平不斷提高，早產(chǎn)兒存活率逐步提高[1‐2]，與此同時(shí)支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）發(fā)病率呈增長趨勢(shì)[3]。BPD 作為早產(chǎn)兒救治中的常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅患兒生命及后期生活質(zhì)量，且其發(fā)病機(jī)制尚不明確[4‐5]。有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在BPD 肺損傷過程中發(fā)揮著重要作用[6]，早期預(yù)防和及時(shí)診治是降低發(fā)病率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究對(duì)64 例BPD 患兒和112 例同期非BPD 早產(chǎn)兒臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過分析BPD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并比較白細(xì)胞介素6（IL‐6）、白細(xì)胞介素8（IL‐8）、降鈣素原（PCT）水平差異[7]，探討各因子在BPD 發(fā)病中的作用，以期為早產(chǎn)兒BPD 早期防治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017 年9 月—2019 年10 月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治的176 例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生后2 h 內(nèi)入院；②住院時(shí)間≥28 d；③胎齡<30 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重先天性畸形或染色體疾??；②母親患有自身免疫性、血液系統(tǒng)、遺傳代謝性等疾??；③入院28 d 內(nèi)轉(zhuǎn)院或死亡。按照BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即出生后任何氧依賴（吸氧濃度>21%）超過28 d[8]，將入選早產(chǎn)兒分為BPD 組（64 例）和非BPD 組（112 例）。其中，BPD組又根據(jù)美國國家兒童和人類發(fā)展研究所（NICHD）發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)，將出院時(shí)不吸氧的早產(chǎn)兒分為輕度BPD組（26 例），將出院時(shí)吸入氧濃度<30%的早產(chǎn)兒分為中度BPD 組（25 例），將出院時(shí)吸入氧濃度≥30%或需要持續(xù)正壓通氣（CPAP）及機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒分為重度BPD 組（13 例）。

1.2 資料收集 ①早產(chǎn)兒資料：包括胎齡、出生體重、輸血次數(shù)>3 次、機(jī)械通氣時(shí)間、CPAP 時(shí)間、總吸氧時(shí)間、住院時(shí)間以及是否合并肺炎、窒息、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、貧血。②早產(chǎn)兒母親資料：母親是否存在絨毛膜羊膜炎（CAM）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)早產(chǎn)兒出生時(shí)、出生14 d、出生28 d 血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間和組內(nèi)比較采用t 檢驗(yàn)或方差分析，非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒一般資料 非BPD 組早產(chǎn)兒112 例，BPD 組早產(chǎn)兒64 例，BPD 組早產(chǎn)兒中，輕度BPD 組早產(chǎn) 兒26 例，中 度BPD 組 早 產(chǎn) 兒25 例，重 度BPD 組 早產(chǎn)兒13 例。BPD 組早產(chǎn)兒胎齡、出生體重低于非BPD 組早產(chǎn)兒，且非BPD 組早產(chǎn)兒、輕度BPD 組早產(chǎn)兒、中度BPD 組早產(chǎn)兒、重度BPD 組早產(chǎn)兒4 組比較，胎齡較小、體重較輕時(shí)，BPD 程度較重（P<0.05）；BPD 組早產(chǎn)兒合并肺炎、窒息、貧血、PDA 的發(fā)生率高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，合并癥發(fā)生率較高時(shí)，BPD 程度較重（P<0.05）；BPD 組早產(chǎn)兒輸血次數(shù)>3 次的發(fā)生率高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；BPD 組早產(chǎn)兒的機(jī)械通氣時(shí)間、CPAP 時(shí)間、總吸氧時(shí)間、住院時(shí)間均長于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，BPD 病情較重時(shí)，其時(shí)間較長（P<0.05）；BPD 組早產(chǎn)兒母親合并CAM 的發(fā)生率高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，母親合并CAM 發(fā)生率較高時(shí)，早產(chǎn)兒BPD 程度較重（P<0.05），見表1。

表1 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 早產(chǎn)兒血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平比較 本研究中從出生時(shí)到出生28 d，早產(chǎn)兒血清IL‐6 水平整體呈下降趨勢(shì)；出生時(shí)，BPD 組早產(chǎn)兒血清IL‐6 水平高于非BPD 組早產(chǎn)兒，非BPD 組早產(chǎn)兒、輕度BPD 組早產(chǎn)兒、中度BPD 組早產(chǎn)兒、重度BPD 組早產(chǎn)兒4 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且BPD 程度較重時(shí)，IL‐6 水平較高（P<0.05），見表2。從出生時(shí)到出生28 d，早產(chǎn)兒血清IL‐8 水平整體呈下降趨勢(shì)，出生時(shí)、出生14 d、出生28 d，BPD 組早產(chǎn)兒血清IL‐8 水平高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，BPD 程度較重時(shí)，IL‐8 水平較高（P<0.05），見表3。從出生時(shí)到出生28 d，早產(chǎn)兒血清PCT 水平整體呈下降趨勢(shì)，出生時(shí)、出生28 d，BPD組早產(chǎn)兒血清PCT 水平高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且4 組早產(chǎn)兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表2 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清IL‐6 比較（±s） 單位：pg/mL

表2 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清IL‐6 比較（±s） 單位：pg/mL

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數(shù)112 26 25 13出生時(shí)27.45±37.53 112.40±116.54 215.35±213.40 310.59±301.19 29.908<0.001出生14 d 13.31±21.02 14.59±13.39 17.27±16.47 25.84±17.10 1.753 0.158出生28 d 6.53±5.48 7.22±6.34 9.20±9.88 10.92±8.09 2.430 0.067 F 值20.176 18.732 21.382 11.272 P<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清IL‐8 比較（±s） 單位：ng/L

表3 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清IL‐8 比較（±s） 單位：ng/L

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數(shù)112 26 25 13出生時(shí)175.99±54.24 346.62±121.61 632.44±291.20 921.08±250.48 148.899<0.001出生14 d 161.22±45.87 323.54±94.36 491.88±243.48 731.54±219.49 120.130<0.001出生28 d 141.25±27.82 280.92±103.67 333.80±120.12 494.92±137.47 123.428<0.001 F 值17.395 2.419 10.139 12.642 P<0.001 0.096<0.001<0.001

表4 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清PCT 比較（±s） 單位：ng/mL

表4 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒不同時(shí)間點(diǎn)血清PCT 比較（±s） 單位：ng/mL

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數(shù)112 26 25 13出生時(shí)0.33±0.29 1.13±0.51 1.28±0.87 1.32±0.98 40.039<0.001出生14 d 0.26±0.23 0.22±0.09 0.35±0.25 0.38±0.25 2.582 0.055出生28 d 0.22±0.13 0.22±0.05 0.29±0.09 0.30±0.08 4.321 0.006 F 值6.151 73.950 26.629 11.217 P 0.002<0.001<0.001<0.001

3 討論

BPD 是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生命質(zhì)量。目前，BPD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，已有研究表明，BPD 可能與患兒出生前、出生時(shí)、出生后等多重不利因素造成的肺損傷有關(guān)[9]；也有研究顯示，患兒診治中過長的機(jī)械通氣時(shí)間以及合并新生兒肺炎會(huì)導(dǎo)致BPD 發(fā)生[10]。本研究對(duì)BPD 發(fā)生、發(fā)展的高危因素進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)母親合并CAM 及早產(chǎn)兒合并肺炎可能是BPD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，母親宮內(nèi)感染及新生兒炎癥會(huì)誘發(fā)炎性風(fēng)暴，引起炎性因子、趨化因子、糖蛋白等多種因子的相互作用，產(chǎn)生持續(xù)的炎癥免疫反應(yīng)，造成肺組織損傷。除此之外，機(jī)械通氣時(shí)間和BPD 的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系，長期機(jī)械通氣治療（高濃度氧）會(huì)直接造成早產(chǎn)兒肺細(xì)胞膜損傷[11]。另外，與非BPD 組早產(chǎn)兒相比，BPD 組早產(chǎn)兒PDA 發(fā)生率較高，且PDA 發(fā)病率較高，BPD 程度較重，可能是由于PDA 引起血流動(dòng)力學(xué)改變，從而增加肺部血流量和肺部血管靜水壓，造成肺部充血水腫，長期左向右分流加重肺血管損傷及炎癥反應(yīng)[12]。BPD 組早產(chǎn)兒貧血發(fā)病率高于非BPD 組早產(chǎn)兒，且程度較重，發(fā)病率較高，原因可能為貧血引起血液攜氧能力下降，運(yùn)輸?shù)椒谓M織的氧氣不足，引起一系列呼吸系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長及炎癥反應(yīng)加重[13‐14]進(jìn)而影響B(tài)PD 的發(fā)生。

在BPD 發(fā)病過程中，炎性反應(yīng)起著極為重要的作用[15]。IL‐6、IL‐8 是肺部炎癥的非特異性因子，其充分參與了肺部炎癥病變[16]。本研究中，BPD 組早產(chǎn)兒出生時(shí)血清IL‐6 水平較非BPD 組早產(chǎn)兒高，且4 組早產(chǎn)兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與Ambalavanan 等[17]對(duì)1 000 多例極低出生體重兒外周血中炎癥因子的檢測結(jié)果及K?ksal 等[18]對(duì)100 余例胎齡小于32 周的極低出生體重兒出生后外周血中炎癥因子的檢測結(jié)果一致。出生后14 d 和出生后28 d，BPD 組早產(chǎn)兒血清IL‐6 水平高于非BPD 組早產(chǎn)兒，4組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其原因可能是IL‐6 是由單核細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞分泌的一種促炎性因子，可激活中性粒細(xì)胞釋放氧自由基和蛋白酶，損傷肺毛細(xì)血管細(xì)胞，通常在炎癥反應(yīng)發(fā)生后幾小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值[19‐20]。

同時(shí)，本研究中BPD 組早產(chǎn)兒出生時(shí)、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均高于非BPD 組，且非BPD 組早產(chǎn)兒、輕度BPD 組早產(chǎn)兒、中度BPD 組早產(chǎn)兒、重度BPD 組早產(chǎn)兒4 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示血清IL‐8 水平在預(yù)測BPD 發(fā)生方面有一定作用，與王剛[21]對(duì)86 例BPD 患兒IL‐8 水平變化的研究結(jié)果一致。此外，輕度、中度、重度BPD 早產(chǎn)兒出生時(shí)血清IL‐8水平整體呈下降趨勢(shì)，原因可能是IL‐8作為一種趨化因子，是廣泛參與肺部損傷的促炎介質(zhì)，在出生短時(shí)間內(nèi)達(dá)峰值，且維持時(shí)間較長[19,22]，但隨著住院時(shí)間延長，早產(chǎn)兒肺部損傷修復(fù)，血清IL‐8 水平逐漸下降。本研究說明BPD 的發(fā)生與出生時(shí)、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均相關(guān)，BPD 程度較重，IL‐8 水平較高。因此，應(yīng)做好早產(chǎn)兒血清IL‐6 的早期監(jiān)測及IL‐8 的連續(xù)監(jiān)測，以對(duì)疾病的發(fā)生與否及嚴(yán)重程度做出更好的判斷。

炎性介質(zhì)的釋放能夠造成肺部毛細(xì)血管損傷[23‐25]，增 加BPD 發(fā) 病 率。PCT 作 為 炎 性 介 質(zhì) 的 生 物標(biāo)志物，其水平高低反映著機(jī)體損害程度[26‐27]。本研究結(jié)果顯示：BPD 組早產(chǎn)兒出生時(shí)、出生28 d 血清PCT 水平均較非BPD 組早產(chǎn)兒高，且非BPD 組早產(chǎn)兒、輕度BPD 組早產(chǎn)兒、中度BPD 組早產(chǎn)兒、重度BPD 組早產(chǎn)兒4 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這可能是由于BPD 早產(chǎn)兒肺部毛細(xì)血管受到損害造成PCT 水平升高，說明早產(chǎn)兒血清PCT 水平升高對(duì)BPD 的發(fā)生有警示作用。此外，輕度、中度、重度BPD 早產(chǎn)兒血清PCT 水平在出生時(shí)為最高，原因可能為PCT 作為反映機(jī)體內(nèi)微生物感染的一種糖蛋白，當(dāng)肺部遭受細(xì)菌感染后半天內(nèi)就能達(dá)到高峰，具有較高的特異性[20]。早產(chǎn)兒血清PCT 水平提示炎癥反應(yīng)程度，也可以為BPD 的早期預(yù)防提供一定參考，因此，建議加強(qiáng)早產(chǎn)兒血清PCT 連續(xù)監(jiān)測，關(guān)注PCT 指標(biāo)變化，做好BPD 早期預(yù)防工作。

總之，早產(chǎn)兒血清中IL‐6、IL‐8、PCT 水平對(duì)BPD的發(fā)生有一定早期預(yù)測作用，因此，加強(qiáng)對(duì)早產(chǎn)兒血清IL‐6 水平的早期監(jiān)測和血清IL‐8 水平、PCT 水平的連續(xù)監(jiān)測對(duì)BPD 的早期防治有一定臨床價(jià)值。