烏司他丁對肺癌術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征的治療效果觀察

姜樹志，劉洪杰，李海深，趙振東

周口市中心醫(yī)院急診科，河南 周口 466099

肺癌是常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國，其發(fā)病率和重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）病死率均很高[1]。肺癌手術(shù)屬于胸科手術(shù)，而急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是胸科手術(shù)的常見并發(fā)癥，是一種以呼吸困難和低氧血癥為主要臨床特征的急性呼吸衰竭綜合征，進一步惡化可導致多功能器官衰竭，且治療困難，致死率高[2]。該病的發(fā)病機制復雜，目前還未發(fā)現(xiàn)有效治療措施。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，對多種蛋白酶具有抑制作用，能抗炎、抗凝、抗氧化，廣泛應(yīng)用于大手術(shù)術(shù)后、急性胰腺炎和全身炎性反應(yīng)綜合征的治療中[3]。有研究將烏司他丁應(yīng)用于ARDS的治療中[4]，但關(guān)于其治療效果和作用機制的研究報道仍較少。本研究探討了烏司他丁對肺癌術(shù)后ARDS的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2017年8月周口市中心醫(yī)院收治的肺癌術(shù)后ARDS患者的病歷資料。納入標準：①所有患者均于ARDS發(fā)生的早期接受相應(yīng)治療；②無藥物過敏史；③認知行為能力無異常；④近1個月未應(yīng)用抗生素。排除標準：①伴先天性疾病；②伴肝腎功能不全；③伴嚴重的免疫系統(tǒng)性疾??；④伴心功能障礙；⑤合并其他惡性腫瘤；⑥依從性差。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入100例肺癌術(shù)后ARDS患者，并按照治療方法的不同將其分為觀察組（n=54）和對照組（n=46）。觀察組中，男39例，女15例；年齡26～75歲，平均（50.4±12.2）歲；急性發(fā)病時間52～80 h，平均（67.2±6.4）h。對照組中，男32例，女14例；年齡28～77歲，平均（51.2±11.6）歲；急性發(fā)病時間51～81 h，平均（66.8±7.8）h。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受常規(guī)治療，包括生命體征監(jiān)測、感染防治、血液凈化、電解質(zhì)平衡維持、酸堿平衡維持以及充足的營養(yǎng)支持，并使用機械輔助通氣以及接受糖皮質(zhì)激素（地塞米松60 mg/d，每6小時1次，持續(xù)2 d）治療。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上接受烏司他丁注射液治療，將30萬U溶于100 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈滴注，每天2次。兩組患者均持續(xù)治療7天。

1.3 觀察指標

比較治療前和治療7天后兩組患者的生命體征、血氣指標、血清炎性因子、肝腎功能指標和免疫功能指標。其中，生命體征指標包括心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、呼吸頻率（respiratory frequency，RF）；血氣指標包括氧合指數(shù)，即動脈血氧分壓與吸入氧濃度之比（partial pressure of oxygen in arterial blood/fractional concentration of inspiratory oxygen，PaO2/FiO2）、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）；血清炎性因子包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；肝腎功能指標包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（creatinine，Cr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）；免疫指標包括外周血T淋巴細胞亞群指標CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。比較兩組患者的住ICU時間、機械輔助通氣時間、ICU病死率、急性生理學和慢性健康狀況評分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分[5]和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）評分[6]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生命體征的比較

治療前，兩組患者的HR、MAP和RF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的HR、MAP和RF均較本組治療前降低，且觀察組患者的HR、MAP和RF均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者生命體征的比較（±s）

表1 兩組患者生命體征的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標HR（次/分）MAP（mmHg）RF（次/分）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=54）120.2±10.9 77.4±7.9a b 97.9±6.3 67.9±5.4a b 36.4±3.8 18.9±3.4a b對照組（n=46）122.5±11.9 86.2±8.1a 98.5±5.7 74.8±5.2a 35.9±4.5 22.4±3.6a

2.2 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

表2 兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標PCT（μg/L）IL-8（μg/L）WBC（×109/L）CRP（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后15.7±4.8 6.4±1.9a b 43.9±10.3 17.5±2.9a b 16.0±4.1 6.2±1.3a b 20.4±5.5 11.3±3.9a b 16.1±5.0 9.3±2.7a 44.8±9.8 21.3±3.9a 15.7±4.3 8.3±2.1a 19.9±5.3 14.2±4.5a時間 觀察組（n=54） 對照組（n=46）

2.3 免疫功能的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均較本組治療前升高，且觀察組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者免疫指標的比較（±s）

表3 兩組患者免疫指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后29.9±7.2 39.1±6.4a b 27.2±6.1 27.1±5.9 1.1±0.2 1.4±0.3a b 30.4±7.1 35.0±6.3a 27.1±6.2 27.4±6.3 1.0±0.2 1.2±0.3a時間 觀察組（n=54） 對照組（n=46）

2.4 血氣指標的比較

治療前，兩組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平均較本組治療前升高，且觀察組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血氣指標的比較（±s）

表4 兩組患者血氣指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標PaO2/FiO2（mmHg）PaO2（kPa）時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=54）185.4±35.8 282.4±35.9a b 6.9±1.3 14.0±2.0a b對照組（n=46）188.9±36.8 260.5±40.0a 6.8±1.2 10.1±1.7a

2.5 肝腎功能的比較

治療前，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者肝腎功能指標的比較（±s）

表5 兩組患者肝腎功能指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標AST（U/L）ALT（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后43.8±9.2 31.5±8.4a b 44.8±8.8 33.4±8.2a b 11.4±5.0 5.8±3.3a b 98.6±11.2 85.0±9.9a b 42.9±8.7 35.7±8.0a 45.1±9.2 38.7±8.5a 10.9±4.2 7.8±3.5a 97.5±10.6 91.2±9.3a時間 觀察組（n=54） 對照組（n=46）

2.6 住ICU時間、機械輔助通氣時間、ICU病死率、APACHEⅡ評分及MODS評分的比較

觀察組患者的住ICU時間、機械輔助通氣時間均短于對照組患者，ICU病死率、APACHEⅡ評分和MODS評分均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表6）

表6 兩組患者住ICU時間、機械輔助通氣時間、ICU病死情況、APACHEⅡ評分及MODS評分的比較

3 討論

ARDS是由多種原因引起的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，病情嚴重，主要臨床表現(xiàn)包括呼吸窘迫、低氧血癥、肺水腫。肺癌患者術(shù)后并發(fā)ARDS主要與手術(shù)創(chuàng)傷、肺部感染以及術(shù)中、術(shù)后肺部大出血等原因有關(guān)[7]。研究表明，肺癌術(shù)后并發(fā)ARDS患者體內(nèi)的促炎因子與抗炎因子水平失衡[8-9]。在受到創(chuàng)傷、感染等損傷肺部的刺激后，機體肺泡巨噬細胞可大量合成釋放PCT、IL-8、WBC等炎性因子，大量炎性因子作用于對應(yīng)受體又可促進氧自由基、趨化因子及蛋白酶的產(chǎn)生，加重炎性反應(yīng)，導致肺毛細血管通透性增加，最終引發(fā)ARDS。另外，PCT等炎性介質(zhì)會刺激肺部細胞合成急性反應(yīng)蛋白CRP，肺部炎癥的嚴重程度會反映在PCT、IL-8、WBC和CRP水平的變化中，因此，上述指標水平的變化與ARDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為評估ARDS預(yù)后的指標[10]。本研究結(jié)果顯示，烏司他丁可明顯降低肺癌術(shù)后ARDS患者的血清PCT、IL-8、WBC水平，具有抗炎的作用。有研究認為，烏司他丁抗炎的作用機制為抑制患者體內(nèi)單核細胞、中性粒細胞的激活，從而保護內(nèi)皮細胞，減少炎性反應(yīng)[11]。此外，烏司他丁對炎性因子的生成和釋放也起到了抑制的作用，能阻止病情進一步惡化[12-13]。

正常情況下，機體的各T淋巴細胞亞群水平處于動態(tài)平衡，保證機體免疫功能正常。但是，各淋巴細胞亞群數(shù)量的失衡和功能的紊亂可導致機體免疫紊亂，從而發(fā)生病理變化[14-16]。T淋巴細胞亞群中的CD4+細胞為輔助性T淋巴細胞，有執(zhí)行免疫功能的作用；CD8+細胞是細胞毒性T淋巴細胞，可釋放細胞毒性蛋白、誘導靶細胞凋亡；CD4+/CD8+可動態(tài)反映機體的免疫情況[17]。ARDS患者的CD4+水平和CD4+/CD8+降低，常表現(xiàn)為免疫功能低下[18]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)烏司他丁治療后，觀察組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組患者（P＜0.05），表明烏司他丁可調(diào)節(jié)細胞的免疫功能，推測可能是由于烏司他丁抑制了炎性因子對器官及抗體的損害，從而進一步促進了淋巴細胞的增殖與分化[19-20]。

PaO2/FiO2可用于判斷肺的氧合功能，APACHEⅡ評分用于評估ICU中患者的病情危急程度及預(yù)后情況。但是，APACHEⅡ評分診斷肺癌合并ARDS的準確度欠佳，因此，本研究為確保對肺癌合并ARDS患者病情危急程度及預(yù)后情況的評估更加準確，將兩種評分法聯(lián)用。本研究結(jié)果顯示，與對照組患者相比，觀察組患者的HR、MAP和RF均低于對照組患者，PaO2/FiO2、PaO2水平均高于對照組患者，住ICU時間、機械輔助通氣時間均短于對照組患者，ICU病死率、APACHEⅡ評分及MODS評分均低于對照組患者，表明烏司他丁具有改善肺部功能、促進肺部通氣、改善預(yù)后的作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr均高于正常水平；治療后，兩組患者的上述指標水平均有所降低，且觀察組患者的上述指標水平均低于對照組患者（P＜0.05），表明烏司他丁對肝臟具有保護作用。本研究中，兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，烏司他丁不僅能夠通過抑制炎性因子釋放、調(diào)節(jié)免疫功能等多個環(huán)節(jié)保護肺部，減少肺部受到損害，還可有效縮短住院時間和機械輔助通氣時間，阻止病情惡化，防止其向MODS發(fā)展，有效改善患者的預(yù)后，且藥物安全性良好。