加味附子理中湯聯(lián)合表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌的療效觀察

張萬海，何宏濤，毛躍峰

平頂山市第二人民醫(yī)院腫瘤科，河南 平頂山 467000

根據2018年世界癌癥中心發(fā)布數據，全球肺癌發(fā)病人數和死亡人數呈逐年上升的趨勢[1]。目前，肺癌已位于惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的首位，其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)病率占肺癌的80%以上，且超過50%的NSCLC患者確診時已處于中晚期[2-5]?；熓蔷植恐型砥诜伟┘鞍l(fā)生遠處轉移患者的重要治療手段?；熾m然可以適當延長患者的生存期，在一定程度上殺滅腫瘤細胞，但也會導致患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，造血細胞的生長也會受到抑制，嚴重影響免疫功能[6-7]。研究表明，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的發(fā)現(xiàn)與EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的成熟應用明顯延長了患者的生存時間，提高了患者的生活質量[8]。研究表明，加味附子理中湯具有一些特定的優(yōu)勢，如可抑制腫瘤生長、改善腫瘤微環(huán)境等[9]。本研究對加味附子理中湯聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC患者的臨床療效進行探討，旨在探求一種有效的治療方法，發(fā)揮中藥在NSCLC治療中的重要優(yōu)勢，實現(xiàn)其重要價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2015年4月于平頂山市第二人民醫(yī)院就診的NSCLC患者。納入標準：①經病理檢查確診為NSCLC腺癌；②新發(fā)病例，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；③一線采用吉西他濱和順鉑方案姑息化療；④腫瘤范圍可測量。排除標準：①合并原發(fā)性胃腸道疾病；②其他因素引起的胃腸道反應；③存在化療嚴重并發(fā)癥；④治療配合度較差；⑤可進行手術治療的部分Ⅲ期患者。根據納入和排除標準，本研究共納入86例NSCLC患者，根據治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，各43例。觀察組中，男24例，女19例；年齡42～70歲，平均（50.2±11.6）歲；病程2～8個月，平均（4.27±1.64）個月；合并糖尿病8例，高血壓11例，冠心病7例，無并發(fā)癥17例。對照組中，男25例，女18例；年齡41～70歲，平均（53.2±12.4）歲；病程1～8個月，平均（4.36±1.54）個月；合并糖尿病10例，高血壓9例，冠心病8例，無并發(fā)癥16例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：原發(fā)腫瘤均經細胞學或病理學檢查確診，符合中晚期NSCLC的相關診斷標準[10]。中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)內科學》[11]中關于肺癌脾陽兩虛證型的辨證標準判定。主癥：咳嗽無痰或少痰，或痰稀而黏，或痰中帶血。次癥：咳聲低微，胸悶氣短，神疲乏力，苔薄，脈細弱。

1.3 治療方法

對照組：服用厄洛替尼，每天1次，3周為1個周期，共治療4個周期。觀察組：在對照組的基礎上口服加味附子理中湯，方藥組成：制附片10 g，黨參10 g，干姜10 g，五味子10 g，炒白術20 g，山茱萸20 g，烏梅30 g，炙甘草15 g；每日1劑，3周為1個周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標

①參照《臨床腫瘤內科手冊》[16]中的相關標準評價近期療效。完全緩解：可見的腫瘤病灶完全消失并至少維持4周；部分緩解：腫瘤病灶體積縮小50%以上，并至少維持4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定；腫瘤病灶體積縮小不足50%，或增大25%以下，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；疾病進展：腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）[12]評分標準評價生活質量，總分為100分，共11個選項，從0分到100分由低到高按10分等差遞增，得分越高，健康狀況越好。一般認為，≥80分為非依賴級，即生活自理級；50、60、70分為半依賴級，即生活半自理；＜50分為依賴級，即生活需要別人幫助。③觀察患者治療前后的中醫(yī)證候指標，包括咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力，記錄中醫(yī)證候積分，按照無、輕、中、重分別計0、1、2、3分[13]。④治療結束后，每個月對患者進行1次電話隨訪，直至出現(xiàn)死亡病例，分別記錄兩組患者的3年、5年生存率，隨訪時間截至2020年3月。⑤按照美國國家癌癥研究所-常見不良事件術語標準（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）（3.0版）[14]評定不良反應發(fā)生情況。皮膚不良反應分級：1級，范圍較局限，患者主觀癥狀不明顯，不影響日常生活，無繼發(fā)感染；2級，范圍較前廣泛，主觀癥狀輕，日常生活影響小，無繼發(fā)感染；3級，范圍廣泛，患者主觀癥狀嚴重，對日常生活影響大，有繼發(fā)感染的可能。腹瀉病情分級：1級，無脫水，無中毒癥狀；2級，有些脫水或有輕度中毒癥狀；3級，重度脫水或有明顯中毒癥狀[15]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料以例和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為72.09%（31/43），高于對照組患者的48.84%（21/43），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.864，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 KPS評分的比較

治療前，觀察組和對照組患者的KPS評分分別為（72.65±5.54）、（71.19±6.43）分；治療后，觀察組和對照組患者的KPS評分分別為（80.24±2.37）、（75.48±2.62）分。治療后，兩組患者的KPS評分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（t=8.260、4.052，P＜0.05）。治療后，觀察組患者的KPS評分明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.835，P＜0.01）。

2.3 中醫(yī)證候積分的比較

治療后，觀察組患者的咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.875、8.418、8.916、9.848，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標咳嗽痰中帶血胸悶氣促神疲乏力時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=43）2.19±0.36 1.58±0.23a b 2.14±0.78 1.06±0.19a b 2.04±0.49 1.06±0.15a b 2.46±0.11 1.16±0.28a b對照組（n=43）2.18±0.46 1.79±0.42a 2.04±0.71 1.56±0.34a 2.05±0.61 1.48±0.27a 2.34±0.49 1.81±0.33a

2.4 生存情況的比較

治療后，觀察組患者的3年、5年生存率分別為46.51%（20/43）、37.21%（16/43），均高于對照組患者的25.58%（11/43）、16.28%（7/43），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.086、4.807，P＜0.05）。

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組和對照組患者皮疹的發(fā)生率分別為48.84%（21/43）、72.09%（31/43），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者腹瀉的發(fā)生率為34.88%（15/43），明顯低于對照組患者的67.44%（29/43），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.121，P＜0.01）。（表3）

3 討論

早期NSCLC患者多出現(xiàn)咳嗽和低熱等臨床癥狀，嚴重時會出現(xiàn)體重下降、咯血等其他癥狀[16-17]。脾胃是飲食和營養(yǎng)進入機體的重要通道，而由于NSCLC患者機體內的惡性腫瘤細胞不斷增殖和分化，再加上臨床的各種抗腫瘤治療，會對脾胃造成各種損傷，影響脾胃功能，不僅導致氣血生化乏源，還會降低機體免疫功能，影響治療效果[18-19]。

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況

近年來，隨著臨床和基礎實驗的逐步深入研究，EGFR-TKI備受關注。EGFR-TKI是一種跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員之一，其代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺醄20-22]，這些藥物的療效優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類聯(lián)合用藥[23-24]；尤其是厄洛替尼和吉非替尼，目前已在全球范圍內受到廣泛認可，且大量應用于晚期NSCLC的治療，有其獨特的優(yōu)勢，可延長患者的無進展生存期等[25-26]。

本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率、KPS評分均明顯高于對照組患者，咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均明顯低于對照組患者（P＜0.05）。說明加味附子理中湯可有效提高單純接受EGFR-TKI的NSCLC患者的臨床效果。方中的制附片可大補命門之火，補火和生土；干姜可溫中散寒；炒白術能健脾化濕，黨參可補后天之本。諸藥合用，可滋補振陽、寒濕得化[27]。在EGFR-TKI的基礎上加用加味附子理中湯可適當改善NSCLC患者的不良反應發(fā)生情況，如降低腹瀉的發(fā)生率。

關于NSCLC的治療方法尚處于不斷地探索和研究階段，其目的是提高對NSCLC的控制率，延長患者的生存期。與單純EGFR-TKI治療相比，加味附子理中湯聯(lián)合EGFR-TKI能有效改善NSCLC患者的生存情況，使患者從中獲益。但是，本研究納入的樣本量較少，尚存在一定的不足，仍需進一步深入研究。