表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療對肺癌的臨床效果觀察

史冊，曹文霞

商丘市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南 商丘 476100

肺癌是病死率較高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌在全部肺癌中的比例超過70%。多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，化療是其常采用的治療方式，但治療效果有限[1-2]。生物靶向治療是一種較新的治療方法，具有重要的臨床應用價值[3]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌的治療靶點之一，在非小細胞肺癌的治療中發(fā)揮重要作用[4]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可有效激活酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤的發(fā)展[5-6]。EGFR、TKI和其他相關基因靶向藥物的應用極大地改善了存在藥物敏感性基因突變患者的早期預后[7]。然而，常規(guī)化療和新的靶向療法在改善生存率方面仍具有很大的改進空間。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是肺癌臨床診斷、預后預測的常用腫瘤標志物[8-9]。本研究對EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療在非小細胞肺癌中的應用效果進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年12月于商丘市第一人民醫(yī)院接受治療的非小細胞肺癌患者。納入標準：①經病理學檢查確診為非小細胞肺癌；②存在EGFR基因突變；③TNM分期為ⅢA～Ⅳ期；④初治患者；⑤具有可客觀測量的病灶。排除標準：①合并肝、腎功能障礙；②合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾??；③伴有腦轉移或脊髓壓迫；④臨床資料不完整。依據納入和排除標準，本研究共納入81例非小細胞肺癌患者，根據治療方案的不同分為觀察組（n=42）和對照組（n=39）。兩組患者的性別、年齡、吸煙情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 治療方法

對照組接受EGFR-TKI靶向維持治療：口服吉非替尼250 mg/d，每日1次，于飯后半小時服用。觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合常規(guī)化療方案：75 mg/m2多西他賽，500 mg/m2培美曲塞，75 mg/m2順鉑，1000 mg/m2吉西他濱，均每日一次，于飯后半小時服用，21 d為1個化療周期。兩組患者均治療兩個周期后評價療效。

1.3 療效評價及觀察指標

①比較兩組患者治療2個周期后的近期療效[10]。完全緩解（CR）為病灶完全消失；部分緩解（PR）為病灶體積較治療前縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶體積較治療前縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展（PD）為病灶體積較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②收集兩組患者的清晨空腹靜脈血3 ml，以1500 r/min的速度離心5 min，提取血清。采用流式熒光發(fā)光法測定血清CEA和CYFRA21-1水平，Luminex多功能流式點陣儀及配套試劑盒購自上海透景生命科技股份有限公司。③比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況。④治療兩個周期后，通過電話或會診的方式對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2020年3月。觀察并記錄兩組患者的生存情況。無進展生存期定義為第一次用藥的時間至首次記錄的疾病進展時間或死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為71.43%（30/42），對照組患者的治療總有效率為51.28%（20/39）。觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.145，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較

治療前，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=9.484、15.284，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較（ng/ml，±s）

表3 兩組患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標CYFRA21-1 CEA治療前治療后治療前治療后55.54±12.26 20.03±6.80a b 78.55±14.54 31.03±5.56a b 53.39±11.06 34.69±7.11a 80.02±16.65 52.24±6.90a時間 觀察組（n=42） 對照組（n=39）

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了不良反應，包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、皮疹、脫發(fā)和肝腎功能受損。兩組患者的各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 生存情況的比較

截至2020年3月，觀察組患者的中位無進展生存期為15個月（95%CI：14.41～15.59），明顯長于對照組患者的10個月（95%CI：9.43～10.57），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.120，P＜0.01）。（圖1）

3 討論

常規(guī)放化療雖然能在一定程度上延長大部分ⅢA～Ⅳ期非小細胞肺癌患者的生存期，但總體效果仍不是很理想[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI通過阻斷EGFR下游信號轉導途徑抑制腫瘤細胞的增殖，且具有靶向性[12-13]。

對于ⅢA～Ⅳ期肺癌患者，盡最大可能延長生存期、提高其生活質量是臨床的主要目標。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組患者，說明EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療的療效較好。吉非替尼是EGFR-TKI的一線藥物，能夠選擇性地抑制EGFR的自磷酸化過程，使EGFR的下游信號通路不能正常激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖[14]。

CYFRA21-1是常用的肺癌腫瘤標志物。當腫瘤細胞溶解或壞死時，CYFRA21-1可釋放至血液。CYFRA21-1診斷肺鱗狀細胞癌的靈敏度約為50%[15]。CYFR21-1水平與病情呈正相關。CEA是一種腫瘤抗原，在肺癌、乳腺癌和胃腸道腺癌中均有表達，可被肺癌細胞合成并釋放[16-17]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于對照組，中位無進展生存期明顯長于對照組。表明EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療藥物可以降低非小細胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，延長患者的中位無進展生存期。目前，EGFR-TKI在臨床上更常見的不良反應是腹瀉和皮疹，但通常在患者可耐受的范圍內。嘔吐、腹瀉和皮疹是吉非替尼的常見不良反應，兩組患者的不良反應發(fā)生情況相當，說明EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療非小細胞肺癌是可行的。分析原因是化療藥物對實體瘤具有很強的活性，常規(guī)化療可以有效控制全身病變，但中樞神經系統(tǒng)藥物滲透率低，未達到藥物濃度，效果有限。化療可改善放化療藥物的滲透性，進而改善臨床療效。EGFR-TKI是小分子靶向藥物，具有很高的脂質溶解度，大多數(shù)EGFR-TKI可以通過血-腦脊液屏障，與常規(guī)化療藥物協(xié)同作用，抑制新生血管的形成，促進腫瘤細胞的凋亡，降低腫瘤細胞的敏感性，效果顯著。EGFR-TKI可增加傳統(tǒng)療法的致敏作用，阻止腫瘤細胞進入S和G2/M期。

表4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況

圖1 觀察組（ n=42）和對照組（ n=39）非小細胞肺癌患者的無進展生存曲線

EGFR激活后，可作用于其下游信號通路，進而介導細胞增殖過程，調控細胞增殖的基因的表達水平也發(fā)生了變化[18]。因此，EGFR-TKI與化療藥物的結合可能成為克服耐藥性、提高腫瘤治療效果的重要突破點。與單獨應用EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療顯示出良好的治療優(yōu)勢，可改善常規(guī)化療的周期特異性（S期和G2/M期）和抗腫瘤作用，延長患者的生存期。

與血清CYFRA21-1不同，CEA水平在預測接受EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者的療效方面尚存在爭議。本研究結果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療可降低非小細胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI聯(lián)合化療的嵌入式療法在非小細胞肺癌治療中的應用效果優(yōu)于二者單獨使用[19]。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療對非小細胞肺癌的近期療效顯著，可降低患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，改善患者的生存情況，且未增加不良反應，值得臨床應用。但是，本研究納入的樣本量較少，對于EGFR-TKI與常規(guī)化療藥物在非小細胞肺癌治療中的協(xié)同作用及其具體機制仍需擴大樣本量進一步研究。