顱腦外傷去骨瓣減壓術(shù)后并發(fā)腦積水的預(yù)測模型建立與驗證

卓健偉 劉國東 曹鑫意 疏龍飛 王玉海

去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC）是治療創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的有效常用手段，但也可能會引起多種并發(fā)癥[1]。外傷性腦積水（post-traumatic hydrocephalus，PTH）則是其中一種常見并發(fā)癥，是腦脊液動力學(xué)紊亂的一種表現(xiàn)，盡管以往報道的發(fā)生率不盡相同，但PTH 被認(rèn)為是TBI 后康復(fù)過程中致殘的主要原因之一[2-4]。PTH 是繼發(fā)于腦脊液循環(huán)、吸收障礙的進行性積聚，并直接影響大腦的代謝和功能。目前針對PTH發(fā)生的危險因素分析已有較多報道，但由于評估中心及納入標(biāo)準(zhǔn)不同，上述結(jié)果仍存在爭議[5]。此外，既往研究并沒有從預(yù)測模型的角度對PTH 進行探討，因此利用臨床常見資料建立性能良好的預(yù)測模型對臨床工作具有切實意義，有助于DC 術(shù)后可能出現(xiàn)PTH 的高?；颊叩淖R別和及時干預(yù)。本研究分析TBI 患者DC 術(shù)后6 個月內(nèi)PTH 的發(fā)生情況，評估與PTH 可能相關(guān)因素的預(yù)后價值，建立并驗證一種PTH 發(fā)生概率的預(yù)測模型，以期能為臨床實際工作提供便捷可靠的預(yù)測工具，為PTH 的治療提供及時有效的臨床決策支持，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院神經(jīng)外科自2010 年1 月至2019 年12 月診治的TBI 患者DC 術(shù)后6 個月內(nèi)的相關(guān)臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確頭部外傷史，經(jīng)頭顱CT 檢查確診并滿足重型顱腦損傷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18 歲；（3）入院后完善檢查符合手術(shù)指征行標(biāo)準(zhǔn)去骨瓣開顱減壓術(shù)；（4）隨訪時間＞6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦室擴大、腦膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；（2）慢性顱內(nèi)血腫、嚴(yán)重臟器功能衰竭或感染患者；（3）入院后3 d 內(nèi)死亡者；（4）有嚴(yán)重多發(fā)傷影響腦血流灌注或傷前已診斷為腦積水；（5）各種原因?qū)е路艞壷委煹幕颊?。本研究?jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2020-02-001），均征得患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

二、PTH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

PTH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6,7]：（1）傷后6 個月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、嘔吐、意識及認(rèn)知功能障礙、步態(tài)不穩(wěn)、記憶力下降、小便失禁等癥狀；（2）TBI 患者在DC術(shù)后臨床癥狀、體征逐漸好轉(zhuǎn)的病程中，再次出現(xiàn)意識障礙加劇、神經(jīng)功能惡化或康復(fù)期神經(jīng)功能評分下降；（3）頭顱CT 檢查顯示腦室系統(tǒng)進行性擴大，Hensson 腦室指數(shù)（即尾狀核平面的側(cè)腦室前角寬度與同一平面顱內(nèi)板間的寬度之比）高于正常年齡水平上限。

三、收集指標(biāo)

（1）基線人口學(xué)特征：性別、年齡、高血壓、糖尿病。（2）術(shù)前CT 表現(xiàn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血Fisher 分級、腦室出血、腦中線移位[8]。（3）術(shù)后CT 表現(xiàn)：去骨瓣減壓側(cè)別、骨窗疝、硬膜下積液、去骨瓣面積。骨窗疝定義為DC 術(shù)后膨出的腦組織高于顱骨缺損的顱骨外板平面1.5 cm 以上[5,9]。硬膜下積液定義為從腦皮質(zhì)到頭皮或顱骨內(nèi)側(cè)測量的最大深度＞1.5 cm 的硬膜下低密度液性集聚[10]。（4）其他潛在的危險因素：開放性TBI、術(shù)前GCS 評分、術(shù)后顱內(nèi)感染、術(shù)后昏迷時間。

四、模型構(gòu)建

首先采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸，篩選出預(yù)測因子；然后將預(yù)測因子納入多變量Logistic 回歸分析，建立預(yù)測模型并制作列線圖。列線圖不僅呈現(xiàn)出預(yù)測因子的種類，同時也直觀地展示模型中每個預(yù)測因子的不同亞組的作用權(quán)重。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和校準(zhǔn)曲線（bootstrap 1000 次抽樣法）實現(xiàn)評估預(yù)測模型的區(qū)分度和擬合優(yōu)度。繪制ROC 的曲線下面積（area under curve，AUC），AUC 值范圍0.5～1.0。AUC＞0.5，且AUC 越接近于1，說明診斷效果越好；0.5＜AUC≤0.7 時，有較低的準(zhǔn)確性；0.7＜AUC≤0.9 時，有一定的準(zhǔn)確性；AUC＞0.9 時,有較高的準(zhǔn)確性。決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）可以通過計算模型的凈效益，評估預(yù)測模型的臨床價值。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS22.0 版和R 軟件3.5.1 版本（glmnet和rms 數(shù)據(jù)包）分析數(shù)據(jù)及作圖。對于計量資料，首先通過Kolmogorov-Sminov 檢驗、P-P 圖評判資料正態(tài)性，服從正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗，不服從正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位間距）[M（QR）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床資料

本組共納入符合條件的TBI 患者451 例，其中男性332 例，女性119 例；年齡范圍18～83 歲，年齡（43.3±16.1） 歲。按術(shù)后是否出現(xiàn)PTH 將患者分為PTH 組（127 例）和無PTH 組（324 例），2 組患者的性別、年齡、開放性TBI、高血壓、糖尿病及腦中線移位差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2 組患者的術(shù)前GCS 評分、術(shù)前Fisher 分級、腦室出血、去骨瓣減壓、骨窗疝、顱內(nèi)感染、術(shù)后昏迷時間、硬膜下積液及去骨瓣面積差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳細(xì)信息見表1。其中傷后1 個月內(nèi)出現(xiàn)腦積水24 例（18.90%），1～2 個月58 例（45.67%），2～3 個月35 例（27.56%），3～6 個月10 例（7.87%）。

二、預(yù)測因子的篩選與模型的建立

基于LASSO 回歸分析的非零系數(shù)，從15 個可能的影響因素中進行篩選，采用最小準(zhǔn)則的10 倍交叉驗證來識別LASSO 回歸模型中的最優(yōu)懲罰系數(shù)λ（圖1A），隨著λ 值的增大，越來越多變量的系數(shù)被壓縮，當(dāng)λ 值逐漸增大到最小誤差（lambda.min），認(rèn)為篩選出預(yù)測因子，包括術(shù)前GCS 評分、術(shù)前蛛網(wǎng)膜下腔出血Fisher 分級、腦室出血、去骨瓣減壓側(cè)別、骨窗疝、顱內(nèi)感染、術(shù)后昏迷時間、硬膜下積液；λ 值繼續(xù)增大到1 個標(biāo)準(zhǔn)誤差（lambda.1SE）時，λ 值為模型最優(yōu)值（λ=0.0634）（圖1B），最終篩選出5 個非零系數(shù)的變量即預(yù)測因子，分別是術(shù)前蛛網(wǎng)膜下腔出血Fisher 分級、去骨瓣減壓側(cè)別、骨窗疝、術(shù)后昏迷時間、硬膜下積液。將上述5 個預(yù)測因子納入多因素Logistic 回歸并構(gòu)建列線圖（表2、圖2）。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，各亞組對模型的作用權(quán)重各自不同，依次是：＞30 d 術(shù)后昏迷＞半球間硬膜下積液＞雙側(cè)硬膜下積液＞Ⅳ級術(shù)前Fisher 分級＞7～30 d 術(shù)后昏迷＞Ⅲ級術(shù)前Fisher 分級＞有骨窗疝＞對側(cè)硬膜下積液＞雙側(cè)去骨瓣＞Ⅱ級術(shù)前Fisher分級＞同側(cè)硬膜下積液。圖2 則在表2 的基礎(chǔ)上更直觀展示了各預(yù)測因子的亞組權(quán)重以及在模型中的分?jǐn)?shù)。

三、模型的預(yù)測性能評估

對列線圖的ROC 分析結(jié)果顯示，AUC=0.762（95%CI：0.728～0.823），表明該模型對PTH 組與無PTH 組之間的區(qū)分能力較好（圖3）。校準(zhǔn)曲線則為斜率接近于1 的直線，表明實際發(fā)病率和預(yù)測的可能性之間有很好的相關(guān)性（圖4）。此外，Hosmer-Lemeshow 檢驗結(jié)果P=0.675，表明此次PTH 臨床預(yù)測模型的擬合優(yōu)度較高。

表1 451 例TBI 患者DC 術(shù)后發(fā)生PTH 的單因素分析

圖1 基于LASSO 回歸的因素變量選擇

表2 TBI 患者DC 術(shù)后發(fā)生PTH 的Logistic 回歸分析

四、模型的決策曲線分析

DCA 曲線顯示，當(dāng)閾值概率在70%以內(nèi)時，使用該模型預(yù)測PTH 比“全部治療”或“不治療”策略都更有獲益（圖5）。

圖2 基于5 個預(yù)測因子建立的預(yù)測TBI 患者DC 術(shù)后發(fā)生PTH 的列線圖

圖3 預(yù)測模型的受試者工作特征曲線

圖4 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖5 預(yù)測模型的決策曲線分析

討論

PTH 是TBI 最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可引起大腦代謝紊亂和功能障礙，增加代謝損傷，還會導(dǎo)致持續(xù)的腦室擴大和進一步的臨床惡化[5,11,12]。由于臨床和放射診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，目前已發(fā)表的文獻報道PTH 的發(fā)病率差異性較大，約2%～46%[13]。盡管臨床上對PTH 的重視程度不斷提高，但PTH 在康復(fù)過程中仍然容易被忽視，延誤診斷和治療的后果具有潛在的破壞性。所以及時預(yù)測PTH 的發(fā)生對于評估TBI 患者的病情和改善預(yù)后具有積極作用。此次研究中，筆者團隊開發(fā)了一種臨床模型來預(yù)測TBI 患者DC 術(shù)后6 個月內(nèi)發(fā)生PTH 的概率，模型的構(gòu)成均為臨床易得的變量，且經(jīng)過多層次評估，模型具有良好的預(yù)測性能及臨床適用性。

本研究采用LASSO 回歸進行變量的篩選。LASSO 回歸被認(rèn)為優(yōu)于單變量與結(jié)局事件的關(guān)聯(lián)強度來選擇預(yù)測因素的方法，可以很好地解決逐步回歸法的過度擬合問題[14]。本次研究通過LASSO 回歸分析15 項可能與DC 術(shù)后發(fā)生PTH 相關(guān)的因素，最終獲得5 個預(yù)測因子并進行多因素Logistic回歸。列線圖則將各預(yù)測因子在模型中的作用權(quán)重進行量化，有利于增加臨床評估工作的清晰性和客觀性。Logistic 回歸分析結(jié)果和列線圖結(jié)果顯示：（1）術(shù)前蛛網(wǎng)膜下腔出血Fisher 分級：嚴(yán)重的蛛網(wǎng)膜下腔出血（FisherⅢ和Ⅳ級）發(fā)生PTH 的概率明顯大于無或少量的蛛網(wǎng)膜下腔出血（FisherⅠ和Ⅱ級），這與多數(shù)研究結(jié)果相一致[15,16]。蛛網(wǎng)膜下腔出血通過阻礙腦脊液循環(huán)及其在蛛網(wǎng)膜顆粒處的吸收，導(dǎo)致腦脊液吸收減少和聚集增加，從而誘發(fā)PTH[4]。Chen 等[5]的研究結(jié)果表明，F(xiàn)isherⅣ級是PTH 最強的放射學(xué)影響因素，本研究也得到了類似的結(jié)果。（2）去骨瓣減壓側(cè)別：PTH 是DC 術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，顱腔完整性的破壞被認(rèn)為是DC 患者發(fā)生PTH 的主要原因[17]。雙側(cè)DC 導(dǎo)致雙側(cè)顱腔壓力脈沖向外傳遞，造成更嚴(yán)重的腦脊液循環(huán)紊亂，更易誘發(fā)PTH[18]。劉佰運教授[19]也指出，雙側(cè)DC 加重了半球分裂，易出現(xiàn)頑固性積液，從而誘發(fā)PTH。（3）骨窗疝：DC 術(shù)后骨窗疝時常發(fā)生，其病理機制包括體位、重力因素、各種原因引起的長時間顱高壓致使腦血流灌注減少，減壓后腦組織的再灌注損傷，以及腦水腫等原因，使得顱內(nèi)壓增高，通過減壓區(qū)膨出，因膨出腦組織在減壓窗的卡壓，使疝出腦組織的引流靜脈及腦脊液循環(huán)被阻斷，進一步加重疝出腦組織的水腫，加重嵌頓，從而導(dǎo)致腦組織遲發(fā)出血、腦室穿通畸形、腦脊液傷口漏等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[20,21]。從這一角度來看，似乎較大的骨瓣會減少骨窗疝的發(fā)生，但過大的骨瓣也可能引起更多其他并發(fā)癥，所以相對于去骨瓣面積，注重顳底減壓更為重要[20]。（4）術(shù)后昏迷時間：術(shù)后昏迷時間長的患者往往有嚴(yán)重的腦組織損傷，顱內(nèi)腦脊液循環(huán)和吸收平衡被破壞的程度更大，更傾向于發(fā)生PTH[5,6]。且PTH 患者意識狀態(tài)相對較差，造成昏迷時間進一步延長，導(dǎo)致部分患者持續(xù)昏迷[22]。然而一些研究并未發(fā)現(xiàn)入院GCS 評分可以預(yù)測PTH，可能原因是GCS 評分低的患者短期內(nèi)死亡人數(shù)的增加降低了PTH 出現(xiàn)的幾率。因此，臨床上需要注意損傷更重、昏迷時間更長的患者，此類患者PTH 發(fā)生率高，往往因長期昏迷狀態(tài)而被忽略。（5）硬膜下積液：硬膜下積液是DC 術(shù)后的一種相當(dāng)常見的并發(fā)癥，其可位于開顱手術(shù)的同側(cè)或?qū)?cè)，也可位于雙側(cè)或大腦半球間隙。硬膜下積液是腦脊液動力學(xué)改變的現(xiàn)象之一，可能先于PTH 的出現(xiàn)。有研究指出半球間積液是能夠預(yù)測DC 后PTH 發(fā)生的重要影像學(xué)標(biāo)志[9]。也有學(xué)者認(rèn)為硬膜下積液和PTH 本質(zhì)上都是腦脊液流體動力學(xué)障礙引起的，硬膜下積液可能代表腦脊液穩(wěn)態(tài)的局部破壞，而PTH 則意味著更嚴(yán)重、范圍更大的功能障礙，所以已確診硬膜下積液患者發(fā)生PTH 的幾率更高[2]。Ki 等[4]研究表明，對側(cè)硬膜下積液和半球間積液是PTH 發(fā)生的危險因素。本研究的Logistic 回歸分析和列線圖也可發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，雙側(cè)硬膜下積液和半球間積液時出現(xiàn)PTH的概率要明顯大于同側(cè)或?qū)?cè)硬膜下積液。

建立模型后，通過ROC、校準(zhǔn)曲線、DCA 三個層面對模型進行了驗證。結(jié)果表明模型的AUC 為0.762，說明該模型對于術(shù)后PTH 復(fù)發(fā)的判別能力較強。校準(zhǔn)圖也顯示出預(yù)測概率與實際概率的一致性較好。DCA 常用于觀察模型的臨床適用性并平衡凈效益[23,24]。本研究表明在70%的預(yù)測概率內(nèi)使用此模型，患者均有凈獲益，進一步驗證了模型在實際臨床工作中的價值。

需要指出的是，模型中未包括的因素并不能說明其與PTH 的發(fā)生無關(guān)。在LASSO 回歸模型中因素變量的選擇過程，如果選擇最小誤差，預(yù)測模型中會有其他候選因素被納入模型，包括腦室出血、顱內(nèi)感染等。而腦室出血、顱內(nèi)感染等因素在既往報道中已被認(rèn)為是危險因素[25,26]。但是使用1 倍標(biāo)準(zhǔn)誤可以在確保模型完整性的同時，去除一些候選因素并增加模型的臨床適用性，這也是構(gòu)建臨床預(yù)測模型與探究危險因素間的主要區(qū)別之一。

本研究存在一定的局限性：（1）本文為回顧性分析，在患者選擇、數(shù)據(jù)收集和分析方面可能存在一定程度的偏差；（2）此次為單中心研究，雖然內(nèi)部驗證表明建立的預(yù)測模型是可靠的，但未來仍需多中心、更大樣本量的深入研究，進一步進行外部驗證，提高模型的適應(yīng)性。

綜上所述，本研究利用LASSO 回歸篩選預(yù)測因子，構(gòu)建TBI 患者DC 術(shù)后發(fā)生PTH 的臨床預(yù)測模型，制作簡潔有效的列線圖并從多角度對其驗證。臨床預(yù)測模型的探究提高了臨床評估的客觀性，有利于高?；颊叩淖R別，便于術(shù)后針對性的隨訪和及時的科學(xué)干預(yù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突