“用聰明的方法做事”

凱瑟琳?埃班 高天羽

一種品牌藥無(wú)論生產(chǎn)過(guò)程多么復(fù)雜、多么困難，都一定有配方可循，比如，混合15分鐘，造粒，噴霧，直至原料含水量達(dá)到4%，然后再混合30分鐘。而生產(chǎn)仿制藥卻要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要產(chǎn)生同樣的結(jié)果。這種逆向工程是由有機(jī)合成研究員完成的。

其中拉吉夫·馬立克就是一位佼佼者。他早年在印度旁遮普邦的幾家實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)，擁有60多項(xiàng)逆向工程的專利。在印度最大制藥公司蘭伯西實(shí)驗(yàn)室工作的17年間，他一路升到了配方開(kāi)發(fā)和法規(guī)事務(wù)主任的職位。

新配方產(chǎn)生的結(jié)果必須能經(jīng)受監(jiān)管者的檢驗(yàn)和專利律師的非難。馬立克的工作是解決令其他人無(wú)計(jì)可施的難題。他語(yǔ)速很快，神采飛揚(yáng)，笑容溫暖，有一頭灰白的頭發(fā)，常?！俺隹诔膳K”。

2003年馬立克離開(kāi)蘭伯西時(shí)，正逢美國(guó)政府依靠印度公司為非洲生產(chǎn)低價(jià)藥物。這帶來(lái)了一個(gè)顯著的變化：印度公司開(kāi)始進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，美國(guó)公司也開(kāi)始將業(yè)務(wù)擴(kuò)展到印度，在這個(gè)充滿活力的全球市場(chǎng)，馬立克的特殊技能得到了重用。

離開(kāi)蘭伯西兩年半之后，馬立克成為矩陣實(shí)驗(yàn)室的首席運(yùn)營(yíng)官，這是一家位于海得拉巴的藥企，由一位印度實(shí)業(yè)家創(chuàng)立。幾個(gè)蘭伯西的同事跟他一起去了。他們一起將矩陣實(shí)驗(yàn)室建設(shè)成了世界第二大藥物有效成分生產(chǎn)商，公司特別專注于生產(chǎn)美國(guó)總統(tǒng)防艾計(jì)劃支持購(gòu)買的抗艾滋病藥物。在矩陣實(shí)驗(yàn)室，馬立克在一套新的生態(tài)系統(tǒng)中登上了頂端，而創(chuàng)造這套系統(tǒng)的，正是印度第二大藥廠西普拉的優(yōu)素?！す滓虏┦?，他對(duì)世界許下的承諾：印度公司能以低廉的價(jià)格大量生產(chǎn)有效藥物，同時(shí)又遵循西方監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的所有良好生產(chǎn)規(guī)范。

至于印度公司如何才能實(shí)現(xiàn)這樣的壯舉，印度科學(xué)界的著名推廣者拉古納特·阿南特·馬舍爾卡博士提出一個(gè)理論：因?yàn)楦叱墓こ碳妓嚭拓毨У纳罱?jīng)驗(yàn)，印度的科學(xué)家們很擅長(zhǎng)反思老舊的程序，并將之改造得更為高效。馬舍爾卡博士說(shuō)，這樣的結(jié)果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一條重要教誨就是，科學(xué)創(chuàng)造必須為公共利益服務(wù)。由于印度人資源極少，馬舍爾卡認(rèn)為，他們學(xué)會(huì)了“用聰明的方法做事”，以更低的成本為更多人創(chuàng)造更大的利益。

一些人仍把印度制藥公司看作底棲動(dòng)物，靠別人辛勤研究和創(chuàng)造中剩下的東西生存。但是馬舍爾卡表示，“廉價(jià)”未必代表“低劣”，它往往意味著“更好”。

在矩陣實(shí)驗(yàn)室里，馬立克的優(yōu)異成果脫穎而出。沒(méi)過(guò)多久，就有西方人來(lái)拜訪了。

美國(guó)東部阿巴拉契亞山下的仿制藥公司邁蘭實(shí)驗(yàn)室是家徹頭徹尾的美國(guó)企業(yè)。1961年，兩個(gè)陸軍老兵在西弗吉尼亞州白磺黃泉鎮(zhèn)的一座廢棄溜冰場(chǎng)里建立了它。它的公司以其獨(dú)特氣質(zhì)聞名，它的創(chuàng)立者之一邁克·普斯卡爾說(shuō)得很明白：“要么別做，要做就做對(duì)。”公司的總廠位于西弗吉尼亞州的摩根敦，占地22英畝，是世界上最大的藥廠之一。由于其規(guī)模和重要性，美國(guó)藥監(jiān)局幾乎隨時(shí)有人到訪。

工廠對(duì)技術(shù)員的要求是密切關(guān)注細(xì)節(jié)。員工在入職前要觀看一段15分鐘的錄像（內(nèi)容與制藥無(wú)關(guān)），然后回答他們看見(jiàn)了什么：最先出現(xiàn)了什么？接著又出現(xiàn)了什么？在邁蘭負(fù)責(zé)生產(chǎn)技術(shù)支持的前副總裁凱文·科拉爾表示：“在一個(gè)奉行良好生產(chǎn)規(guī)范的環(huán)境里，員工都必須按指示做事。只要有人犯錯(cuò)，就必須開(kāi)展調(diào)查?！?/p>

任何一個(gè)負(fù)責(zé)任的制藥商都要盡量降低風(fēng)險(xiǎn)。但是在2005年年底，邁蘭的CEO羅伯特·考里卻面臨著一個(gè)超乎常規(guī)的局面：邁蘭的市場(chǎng)份額正在被印度制藥公司奪走，那些公司自己能生產(chǎn)有效成分，運(yùn)營(yíng)成本也極低。與他們相比，邁蘭還要從中國(guó)和印度的供應(yīng)商那里進(jìn)口成分。邁蘭在價(jià)格上不是他們的對(duì)手——除非和他們聯(lián)手走向全球。

考里去找了邁蘭的一家成分供應(yīng)商——矩陣實(shí)驗(yàn)室。2007年1月，邁蘭成為第一家收購(gòu)印度上市公司的美國(guó)企業(yè)，邁蘭擁有了全球平臺(tái)。不過(guò)邁蘭在這次收購(gòu)中的最大收獲也許還是拉吉夫·馬立克本人，他開(kāi)始出任邁蘭的執(zhí)行副總裁，負(fù)責(zé)全球技術(shù)運(yùn)營(yíng)。

在邁蘭，馬立克成為美國(guó)高管團(tuán)隊(duì)中的一員。在團(tuán)隊(duì)中，和考里平起平坐的是首席運(yùn)營(yíng)官希瑟·布雷施，她是西弗吉尼亞州民主黨籍的州長(zhǎng)喬·曼欽（現(xiàn)為資深美國(guó)參議員）的女兒。

公司里的印度人和美國(guó)人都喜歡說(shuō)，矩陣和邁蘭融合得天衣無(wú)縫。然而，兩支團(tuán)隊(duì)畢竟還是有差別的，就像孕育他們的兩個(gè)世界一樣。在印度，仿制藥公司是明星企業(yè)，股價(jià)每有波動(dòng)，商業(yè)報(bào)刊就會(huì)連篇累牘地報(bào)道。而在美國(guó)，仿制藥公司就少有人知了。當(dāng)馬立克終于在匹茲堡的一個(gè)醫(yī)生社區(qū)里住下時(shí)，他驚訝地發(fā)現(xiàn)：“誰(shuí)也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)邁蘭。”

不過(guò)，馬立克的舊雇主和新東家之間還有一個(gè)重要差異，那就是對(duì)于品質(zhì)的態(tài)度。從理論上說(shuō)，所有為監(jiān)管嚴(yán)格的市場(chǎng)生產(chǎn)藥物的公司都要在一個(gè)成本、速度和品質(zhì)構(gòu)成的三角框架內(nèi)運(yùn)作。在這三者中，品質(zhì)應(yīng)該是一個(gè)固定點(diǎn)，對(duì)它的要求由法規(guī)設(shè)定。生產(chǎn)過(guò)程必須透明、可以重復(fù)、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制藥的生產(chǎn)商承擔(dān)著巨大壓力，他們要降低成本、加快開(kāi)發(fā)過(guò)程，以便第一個(gè)申請(qǐng)到許可證，因而面臨著幾個(gè)核心問(wèn)題：生產(chǎn)成本可以砍到多低？在品質(zhì)不受影響的前提下，生產(chǎn)過(guò)程又可以提高到多快？

一些業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，要在美國(guó)這樣監(jiān)管嚴(yán)格的市場(chǎng)上遵循良好生產(chǎn)規(guī)范，成本會(huì)增加25%左右。這就會(huì)使公司面臨艱難的抉擇。如果你的客戶想買4美分一支的疫苗，但你生產(chǎn)一支疫苗就要40美分呢？最核心的問(wèn)題還是仿制藥的商業(yè)模式本身。如果今天還是14美元一片的品牌藥到明天就變成了4美分，你還怎么保持品質(zhì)？馬立克自己也承認(rèn)，這種格局“不會(huì)鼓勵(lì)你在保持生產(chǎn)品質(zhì)上投資”。

在這樣的沖突面前，公司文化就變得很重要了。馬立克和他的團(tuán)隊(duì)是在蘭伯西接受訓(xùn)練的。在那里，辦公室墻上的海報(bào)鼓勵(lì)員工在2015年實(shí)現(xiàn)在美國(guó)的銷量達(dá)到10億美元的目標(biāo)。而現(xiàn)在他來(lái)到一個(gè)不同的文化面前。邁蘭會(huì)議室里的海報(bào)強(qiáng)調(diào)的是：“你會(huì)發(fā)現(xiàn)品質(zhì)在邁蘭不僅是一句口號(hào)，更是人人關(guān)心的事業(yè)?！边~蘭花了很大的力氣維護(hù)其重品質(zhì)、重透明的形象，以至于后來(lái)它在賓州的卡農(nóng)斯堡建造了一座裝著玻璃外墻的總部大樓，公司高管的名片也做成了半透明的。

在邁蘭，馬立克的工作一如既往：繞過(guò)實(shí)驗(yàn)室的重重障礙;迅速提交申請(qǐng)，保持申請(qǐng)不斷;確保獲得全世界最嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。只不過(guò)這些工作全是在一家美國(guó)公司裝著玻璃外墻的總部中進(jìn)行的，這家公司對(duì)于持續(xù)的監(jiān)管早有準(zhǔn)備，也早已習(xí)慣了。

患者往往認(rèn)為，他們服用的仿制藥和品牌藥完全相同，部分原因是他們想象的是一個(gè)簡(jiǎn)單而友善的過(guò)程：在一種藥物專利過(guò)期之后，品牌藥公司就會(huì)交出配方，接著仿制藥公司就會(huì)生產(chǎn)出同樣的藥物，但成本只有一個(gè)零頭，因?yàn)樗槐卦僭谘芯炕驙I(yíng)銷上花錢了。但實(shí)際上，從著手開(kāi)發(fā)仿制藥的那一刻起，仿制藥公司就開(kāi)始了一場(chǎng)事關(guān)法律、科學(xué)和監(jiān)管的戰(zhàn)役，而且他們往往要在黑暗中作戰(zhàn)。大多數(shù)時(shí)候，他們的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)，得到的不是品牌藥公司的幫助，而是阻撓。

美國(guó)藥監(jiān)局局長(zhǎng)司各特·戈特利布曾惱怒地指出，品牌藥公司常常訴諸“鬼把戲”和“欺騙策略”來(lái)拖住仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。他們會(huì)為自家的藥物豎起一圈專利堡壘，有時(shí)還會(huì)為每一個(gè)生產(chǎn)步驟申請(qǐng)專利——就連緩釋技術(shù)也不放過(guò)，如果有的話。他們可能對(duì)藥物稍做修改，然后宣稱那是一種新藥，并在專利上增加幾年，這種做法被稱為“常青策略”。仿制藥生產(chǎn)商需要品牌藥的樣品才能對(duì)它們做研究和分解，但是品牌藥公司經(jīng)?？圩悠凡毁u。2018年，美國(guó)藥監(jiān)局開(kāi)始對(duì)被指控有過(guò)此類行為的公司下手，把它們的名字掛在網(wǎng)站上示眾。

要想成功推出產(chǎn)品，仿制藥公司就必須沿著這條障礙賽道反向行進(jìn)。仿制藥公司一旦鎖定一種分子，公司的科學(xué)家也弄清了它在人體內(nèi)發(fā)揮功效的原理，公司的律師便會(huì)開(kāi)始調(diào)查它在法律上受到多大程度的保護(hù)。接下來(lái)的事就在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行：合成、開(kāi)發(fā)藥物的有效成分。單是這個(gè)過(guò)程就可能要經(jīng)過(guò)幾年的反復(fù)嘗試。如果成功，成品仿制藥還要采用和品牌藥相同的劑型，如藥丸、膠囊、藥片或注射劑。制作劑型需要被稱為“輔料”的額外原料，輔料可以和品牌藥不同，但這同樣可能惹上官司。

接著就是檢測(cè)了。在實(shí)驗(yàn)室中，研究者通過(guò)體外檢測(cè)復(fù)制體內(nèi)的環(huán)境。比如在溶解檢測(cè)中，藥物被放進(jìn)燒杯——杯中的東西模擬的就是胃部的環(huán)境，以觀察藥物如何在胃中分解。但最重要的檢測(cè)都是在體內(nèi)進(jìn)行的，也就是在人身上檢測(cè)藥物。品牌藥公司必須在數(shù)以千計(jì)的患者身上檢測(cè)新藥，才能證明它們的安全性和功效。而仿制藥公司只要證明他們的藥物能在人體內(nèi)起到和品牌藥類似的效果就行。

每個(gè)批次的藥物都有差異。即使是在同一間實(shí)驗(yàn)室的相同條件下生產(chǎn)的品牌藥，不同的批次生產(chǎn)出來(lái)的也有所不同。因此在1992年，美國(guó)藥監(jiān)局提出了一個(gè)復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，將“生物等效性”定義為一個(gè)范圍：仿制藥在血液中的濃度不能低于品牌藥濃度的80%，也不能高于它的125%。但這個(gè)公式還要求各公司對(duì)自家的檢測(cè)設(shè)置90%置信區(qū)間，確保落在指定范圍之外的樣本不到20%，同時(shí)絕大多數(shù)樣本都落在離創(chuàng)新產(chǎn)品更近的范圍之內(nèi)。

在做出有效成分、選定額外成分并開(kāi)展主要的實(shí)驗(yàn)室以及臨床試驗(yàn)之后，還要將配方轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)車間，看它能否以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

隨著生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，生產(chǎn)過(guò)程也變得更難控制。只要有什么步驟可能出錯(cuò)，它就一定會(huì)出錯(cuò)。就算你在制藥過(guò)程周圍用現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范筑起一座堡壘，仍會(huì)出現(xiàn)馬立克喜歡說(shuō)的“破爛事”。盡責(zé)的生產(chǎn)商會(huì)盡量杜絕舊的災(zāi)難，預(yù)防新的。但因?yàn)樯a(chǎn)車間是由人操作的，系統(tǒng)總會(huì)發(fā)生故障，無(wú)論它們?cè)O(shè)計(jì)得多么完善。比如美國(guó)強(qiáng)生的一種抗癲癇藥物，原本好好的，被公司放到木頭托盤上后就出了問(wèn)題，可能是托盤中的溶液滲進(jìn)了藥里。在邁蘭位于摩根敦的工廠，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員給另一名技術(shù)員留了張便條，說(shuō)他得去“搞一搞”設(shè)備上的軟管，讓它正常工作。如果當(dāng)時(shí)有美國(guó)藥監(jiān)局的調(diào)查員看到這張便條，他會(huì)懷疑“搞一搞”指的不是一種原始的解決問(wèn)題的方法，而是作假的手段，很可能就此讓工廠關(guān)閉。

要消除這樣的變數(shù)，唯一的辦法就是讓工廠嚴(yán)格遵守良好生產(chǎn)規(guī)范，并對(duì)每一個(gè)制藥步驟進(jìn)行實(shí)時(shí)記錄。由此生成的數(shù)據(jù)可以作為藍(lán)圖，用來(lái)發(fā)現(xiàn)并修正不可避免的錯(cuò)誤，這也是美國(guó)藥監(jiān)局的調(diào)查員會(huì)仔細(xì)檢查的過(guò)程。公司在自我檢查的時(shí)候有多徹底，多仔細(xì)？正如馬立克所說(shuō)，公司的目標(biāo)是在解決問(wèn)題的同時(shí)“杜絕它再次發(fā)生”。

面對(duì)這些難題時(shí)，馬立克證明了自己不僅是一位配方奇才，還很擅長(zhǎng)重塑自身。在邁蘭，他很快升到了首席運(yùn)營(yíng)官的位子。布雷施則順勢(shì)成為CEO，考里也升上了執(zhí)行董事長(zhǎng)的位子。馬立克負(fù)責(zé)的印度業(yè)務(wù)不斷擴(kuò)張，印度很快會(huì)擁有公司40家全球工廠中的25家以及3萬(wàn)名員工中超過(guò)半數(shù)的人。

從許多方面看，馬立克都在邁蘭掀起了一陣旋風(fēng)。他將公司的發(fā)展方向轉(zhuǎn)向印度，并在摩根敦與海得拉巴的研發(fā)團(tuán)隊(duì)之間創(chuàng)造了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。在不到3年的時(shí)間里，邁蘭向美國(guó)藥監(jiān)局提交的新藥申請(qǐng)就增長(zhǎng)了兩倍，獲批的申請(qǐng)也翻了一番。但馬立克也特意強(qiáng)調(diào)了品質(zhì)的重要性，并以典型的方式為員工作了總結(jié)：“如果你們?cè)谄焚|(zhì)上開(kāi)了小差，我們是不會(huì)容忍這種破事發(fā)生的?！?/p>

他的快速升遷似乎證明，他已經(jīng)用聰明才智熟練地平衡了成本、品質(zhì)和速度之間的張力，就像創(chuàng)新專家馬舍爾卡所說(shuō)的那樣。不過(guò)馬舍爾卡也點(diǎn)出了一個(gè)重要的區(qū)別：在印度，不能把“聰明”的做事方法和印度人所謂的“隨機(jī)應(yīng)變”相混淆，后者指的是通過(guò)倫理上可疑的捷徑，以最快的速度達(dá)成向往的目標(biāo)。這個(gè)詞的言下之意是犧牲品質(zhì)，這是應(yīng)該完全“摒棄”的做法。

但是在邁蘭，馬立克及其團(tuán)隊(duì)每一次提交配方都能趕上最后期限，有些員工就開(kāi)始懷疑甘地式的創(chuàng)新是不是公司成功的唯一原因了。

（摘自民主與建設(shè)出版社《仿制藥的真相》）