孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作的療效及對(duì)患兒炎癥因子和免疫功能的影響

周斌，彭淑梅，何敬華，李麗賢，黃冬平

廣東省婦幼保健院兒科1、藥學(xué)部2，廣東 廣州 510010

支氣管哮喘是主要以氣道高反應(yīng)和氣道慢性炎癥為特征的一種異質(zhì)性疾病，是小兒常見(jiàn)的一種疾病[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，小兒支氣管哮喘發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患兒身心健康[3]。目前，針對(duì)支氣管哮喘患兒主要采用糖皮質(zhì)激素治療及控制哮喘發(fā)作，但部分患兒仍存在療效不佳[4-5]。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，具有緩解支氣管痙攣和降低氣道高反應(yīng)性作用，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可明顯提高療效[6]。本研究旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作療效及對(duì)患兒炎癥因子和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣東省婦幼保健院兒科2019年3月至2020年3月收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的114 例支氣管哮喘急性發(fā)作患兒為研究對(duì)象。所有患兒診斷均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[7]標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為急性發(fā)作期患兒；(2)年齡3～12歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肺部感染患兒；(2)合并重要臟器嚴(yán)重異?；純海?3)無(wú)法配合治療患兒。按照隨機(jī)數(shù)表法將114例患兒分為觀察組和對(duì)照組各57例。觀察組中，男性32例，女性25例；年齡3～10歲，平均(6.84±1.53)歲；急性發(fā)作時(shí)間3～9 h，平均(5.97±1.34)h。對(duì)照組中男性34例，女性23例；年齡3～11歲，平均(6.73±1.49)歲；急性發(fā)作時(shí)間3～8 h，平均(5.85±1.49)h。兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情并簽署同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患兒入院后進(jìn)行抗感染、吸氧、化痰等常規(guī)治療。對(duì)照組給予普米克令舒(生產(chǎn)企業(yè)：AstraZenecaPtyLtd；規(guī)格：2 mL：1 mg；注冊(cè)證號(hào)：H20140475)2 次/d，每次霧化吸入1 mg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉片(生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特制藥有限公司；規(guī)格：10 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083372)，5歲及以下患兒每次服用4 mg，5 歲以上患兒每次服用5 mg，1次/d，睡前服用。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.3.1 肺功能 采用捷斯特肺功能儀(日本HIS01)測(cè)定用力肺活量(FVC)、1 s 用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)和FEV1/FVC。

1.3.2 日間和夜間癥狀積分 按照癥狀嚴(yán)重程度積分為0～3分，積分越高癥狀越明顯。

1.3.3 炎癥因子 采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，以轉(zhuǎn)速2 500 r/min、半徑10 cm，離心8 min，取上清液，白介素(IL)-4、IL-17和IL-33水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，檢測(cè)儀器：美國(guó)伯樂(lè)Bio-rad Beckman酶標(biāo)儀，試劑盒均來(lái)源于上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定。

1.3.4 免疫功能 采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，以轉(zhuǎn)速2 500 r/min、半徑10 cm，離心8 min，取上清液，采用免疫比濁法測(cè)定免疫球蛋白(Ig)A、IgG 和IgM 水平，檢測(cè)儀器：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司AU5800 全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒均來(lái)源于上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[7](1)顯效：患兒哮鳴音體征消失，及患兒喘息等癥狀消失；(2)有效：患兒哮鳴音體征改善，及患兒喘息等癥狀改善；(3)無(wú)效：患兒哮鳴音體征無(wú)改善，及患兒喘息等癥狀無(wú)改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果比較 觀察組患兒的治療總有效率為92.98%，明顯高于對(duì)照組的77.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.600，P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的治療效果比較(例)

2.2 兩組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較 兩組患兒治療后的FVC、FEV1%和FEV1/FVC 較治療前升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較

表2 兩組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)57對(duì)照組57時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值FVC(L)1.08±0.19 1.53±0.17a 13.326＜0.05 1.06±0.13 1.29±0.12 9.815＜0.05 FEV1%(%)56.48±4.25 74.52±3.87a 23.695＜0.05 55.89±4.61 67.89±3.18 16.177＜0.05 FEV1/FVC 54.01±3.97 72.10±2.53a 29.012＜0.05 52.94±3.56 65.78±3.08 20.593＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后的日間和夜間癥狀積分比較 兩組患兒治療后的日間和夜間癥狀積分較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后的日間和夜間癥狀積分比較

表3 兩組患兒治療前后的日間和夜間癥狀積分比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)57對(duì)照組57時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值日間癥狀積分2.38±0.41 1.19±0.25a 18.709＜0.05 2.41±0.32 1.64±0.29 13.461＜0.05夜間癥狀積分2.28±0.34 1.23±0.28a 17.998＜0.05 2.30±0.39 1.60±0.17 12.422＜0.05

2.4 兩組患兒治療前后的炎癥因子比較 兩組患兒治療后的血清IL-4、IL-17和IL-33水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的炎癥因子比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)57對(duì)照組57時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值IL-4 34.12±6.52 17.83±3.41a 16.715＜0.05 33.56±5.46 25.42±4.19 8.929＜0.05 IL-17 38.07±4.76 24.35±3.29a 17.901＜0.05 38.74±5.13 31.24±3.04 9.496＜0.05 IL-33 131.82±16.56 78.84±12.08a 19.514＜0.05 128.93±17.45 102.10±14.32 8.973＜0.05

2.5 兩組患兒治療前后的免疫功能比較 兩組患兒治療后的血清IgA 水平較治療前升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而兩組患兒治療后的IgG 和IgM 水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒治療前后的免疫功能比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)57對(duì)照組57時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值IgA 0.68±0.21 1.09±0.13a 12.533＜0.05 0.70±0.15 0.84±0.12 5.502＜0.05 IgG 8.97±1.21 4.87±0.56a 23.216＜0.05 9.12±1.15 6.98±0.98 10.693＜0.05 IgM 1.45±0.20 1.03±0.12a 13.595＜0.05 1.48±0.19 1.25±0.16 6.991＜0.05

3 討論

小兒支氣管哮喘常伴反復(fù)性或持續(xù)性打噴嚏、鼻塞、流涕及咳嗽等癥狀。我國(guó)小兒支氣管線哮喘發(fā)病率逐年上升，若不采取及時(shí)有效的治療，可能會(huì)導(dǎo)致小兒出現(xiàn)如肺心病、胸廓畸形、肋骨骨折、肺氣腫等多種并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致心率紊亂或休克等癥狀，嚴(yán)重患兒身體健康。因此，采取及時(shí)有效的治療小兒支氣管哮喘方法尤為重要。

糖皮質(zhì)激素是小兒支氣管哮喘主要治療藥物，可有效減少嗜酸性粒細(xì)胞生存，有效降低細(xì)胞黏附因子和白細(xì)胞激素等炎性介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用。普米克令舒是吸入性的一種糖皮質(zhì)激素，其成分主要為布地奈德，其水溶性較高，能夠在凝膠層中保持有效的血藥濃度，且可與水樣層中的黏膜組織結(jié)合，延長(zhǎng)普米克令舒在支氣管中的滯留時(shí)間，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)消除。孟魯司特鈉是一種白三烯受體阻斷劑，能夠特異性結(jié)合半胱氨酸白三烯受體，且能夠較好地抑制白三烯合成，有效緩解炎癥反應(yīng)；孟魯司特鈉能夠有效抑制呼吸道炎癥，降低氣管分泌物合成，保持血管增加通透度，且可較好地改善肺功能。祝珺等[17]研究顯示，孟魯司特鈉片與沙丁胺醇聯(lián)合治療總有效率明顯高于單用沙丁胺醇，且肺功能改善優(yōu)于單用沙丁胺醇，炎性反應(yīng)減輕優(yōu)于單用沙丁胺醇。本文研究與?，B等[17]研究基本一致。本文研究表明，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒可獲得良好療效；觀察組治療后FVC、FEV1%和FEV1/FVC高于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒可改善患兒肺功能；觀察組治療后日間和夜間癥狀積分低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒可減輕患兒日間和夜間癥狀；觀察組治療后血清IgA 水平高于對(duì)照組而IgG 和IgM 水平低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒可改善患兒免疫功能；筆者認(rèn)為其原因主要是孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒具有協(xié)同作用，可通過(guò)抑制呼吸道炎癥反應(yīng)，降低氣管分泌物合成，很好地改善患者肺功能、提高療，及增強(qiáng)免疫功能。

炎癥因子與小兒支氣管哮喘發(fā)病密切相關(guān)[18]。IL-4 是一種Th2 細(xì)胞因子，能夠通過(guò)增強(qiáng)B 淋巴細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)IgE 表達(dá)升高；同時(shí)IgE體液免疫以及NK 細(xì)胞的的殺傷能力增強(qiáng)能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[19]。IL-17主要由激活的T細(xì)胞合成，是促進(jìn)氣道重塑以及引起氣道炎癥反應(yīng)的重要因素之一。IL-33在支氣管哮喘疾病發(fā)生中的作用主要通過(guò)聚集、活化Th2 細(xì)胞及活化樹(shù)突細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞，從而促進(jìn)這些細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致支氣管哮喘疾病的發(fā)生、發(fā)展[20]。因此，改善小兒支氣管哮喘急性發(fā)作炎癥反應(yīng)尤為重要。本文研究表明，觀察組治療后血清IL-4、IL-17 和IL-33 水平低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒可通過(guò)降低血清IL-4、IL-17 和IL-33 水平而減輕炎癥反應(yīng)，筆者認(rèn)為其原因主要是孟魯司特鈉與普米克令舒具有良好的減輕炎癥反應(yīng)作用，而二者聯(lián)合用藥炎癥反應(yīng)減輕更為明顯。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合普米克令舒治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作療效良好，且可減輕患兒炎癥反應(yīng)及提高患兒免疫功能。本文研究還存在一些不足之處，納入樣本量較少，觀察時(shí)間較短，觀察指標(biāo)較少，故而還需在后續(xù)工作中作多樣本、多中心深入研究，提供可靠的臨床參考價(jià)值。