中藥治療慢性肺源性心臟病臨床試驗結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)研究*

牛柏寒，張明妍，蔡慧姿，李凱，龐穩(wěn)泰，王虎城，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

慢性肺源性心臟病簡稱慢性肺心病，是指由于長期慢性呼吸系統(tǒng)疾病，引起肺循環(huán)阻力增高，肺動脈壓升高造成右心室結(jié)構(gòu)或功能改變的疾病[1]。臨床多表現(xiàn)為咳喘、氣促、心悸、紫紺、水腫等癥狀。在中國慢性肺心病屬于常見病和多發(fā)病，尤其在老年人中患病率更高。近期發(fā)布的《中國心血管病報告2018》指出，慢性肺源性心臟病患者約為500萬[2]，病死率約為10%～15%[3]。

中醫(yī)藥對治療慢性肺源性心臟病具有一定優(yōu)勢，但需要通過對相關(guān)指標(biāo)的測量和分析來體現(xiàn)。選擇科學(xué)、合理的結(jié)局指標(biāo)不僅可用于評估干預(yù)措施的效果、預(yù)測疾病對患者的影響，也可以支持循證臨床醫(yī)療決策，減少研究資源的浪費。目前在臨床試驗和研究中，普遍存在結(jié)果報告偏倚、結(jié)果測量和報告不一致，以及研究結(jié)果與患者不相關(guān)等問題[4-7]。這些問題得到國內(nèi)外研究者廣泛關(guān)注，臨床研究領(lǐng)域的方法學(xué)專家發(fā)起了有效性試驗核心結(jié)局測量指標(biāo)（COMET）行動，成立COMET工作組，致力于核心指標(biāo)集（COS）的形成研究[8-10]。天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心和中國循證醫(yī)學(xué)中心成立中國臨床試驗核心指標(biāo)集研究中心（ChiCOS），以推動中醫(yī)藥COS研究發(fā)展[11-16]。本研究通過對中醫(yī)藥干預(yù)治療慢性肺心病臨床隨機(jī)對照試驗的抽樣研究，整理相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并分析存在的問題，為構(gòu)建慢性肺心病核心指標(biāo)集提供基線數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT）。2）研究對象：臨床試驗中明確符合慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者的研究。3）干預(yù)措施：中藥方劑和中成藥等中醫(yī)藥相關(guān)療法，對照措施不做限制。4）評價指標(biāo)：提取納入研究采用的所有評價指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除合并其他疾病及并發(fā)癥的研究；排除針灸、推拿、穴位貼敷等為干預(yù)措施的研究；排除會議期刊、學(xué)位論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和 Embase等7個數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2018年。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞：肺源性心臟病、肺心病、肺心痛、肺心癥、肺原性心臟病等，限定目錄為中國醫(yī)學(xué)；英文檢索詞：pulmonary heart disease，cor pulmonale，pulmonary heartdiseases，traditional Chinese medicine，Chinese materia medica，herbal，Chinese patent medicine。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，提取資料，并交叉核對。如有分歧，經(jīng)討論或者咨詢第3方商討解決，缺少的資料盡量與原作者取得聯(lián)系加以補充。通過Excel表格進(jìn)行資料提取。提取資料包括：1）納入研究的基本信息：第一作者、單位、發(fā)表期刊等。2）研究對象的基線資料：人口學(xué)特征包括姓名、年齡、性別等；臨床特征包括病程、中醫(yī)證型等。3）干預(yù)措施：藥物名稱、療程、頻次、用量等。4）結(jié)局指標(biāo)：測量方法、時間點。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖 初檢共獲得1 318篇相關(guān)文章，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選后最終納入68篇，且均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 樣本量 68個RCT研究中共包含6 903例患者，年齡范圍為34～83歲。樣本量范圍為30～1 000例，平均每項研究的樣本量為102例。

2.2.2 病程 報告病程的研究有29項（43%），病程波動較大為1個月～30年，另外39項（57%）研究未報告病程。

2.2.3 中醫(yī)證型 51個（75%）研究報告了中醫(yī)證型，大致分為8大類：痰瘀內(nèi)阻（24個）、氣虛血瘀（10個）、陽虛（5個）、痰濁阻肺（4個）、陽虛水泛（3個）、痰熱壅肺（3個）、氣陰兩虛（2個）、陽虛外感風(fēng)寒（1個）。

2.2.4 干預(yù)措施 有32項（47%）研究干預(yù)措施為中成藥（26個注射液，6個口服制劑），36項（53%）研究干預(yù)措施為中藥湯劑（35個湯劑，1個顆粒劑）。

2.2.5 療程 除7項研究未報告療程信息，其余61項RCT均對試驗療程進(jìn)行描述。療程跨度為5 d～3個月，具體分布為≤2周有 12個（19．7%），2～3周有34個（55．7%），3周～1個月（包括 1個月）有9個（14．8%），1～3 個月有 6個（9．8%）。

3 結(jié)局指標(biāo)

3.1 指標(biāo)域 將提取的指標(biāo)名稱進(jìn)行規(guī)范化、統(tǒng)一化處理，在保證原意不變的情況下進(jìn)行規(guī)范表述，如將紅細(xì)胞壓積統(tǒng)一規(guī)范為紅細(xì)胞比容；或?qū)ν恢笜?biāo)不同表達(dá)方式進(jìn)行合并，如將癥狀緩解時間、癥狀改善時間，統(tǒng)稱為“癥狀緩解時間”；或?qū)⑼活愔笜?biāo)進(jìn)行歸類，如 PaO2、PaCO2、SaO2、pH 歸為“血氣分析”。見圖2。

經(jīng)規(guī)范及剔除重復(fù)性指標(biāo)后，共采用49個結(jié)局指標(biāo)，平均每個研究結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量為3個。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，將收集到的結(jié)局指標(biāo)從中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評估和安全性事件7個域進(jìn)行歸類。

3.2 指標(biāo)頻次 排前15位的結(jié)局指標(biāo)依次為：臨床有效率、超聲心動圖、血氣分析、腦鈉肽、不良反應(yīng)、中醫(yī)證候積分、肺功能指標(biāo)、血液流變學(xué)、肺動脈壓、6 min步行試驗、心功能分級、生活質(zhì)量、血清學(xué)指標(biāo)、癥狀緩解時間、C-反應(yīng)蛋白。在指標(biāo)選擇時，18個（26．5%）研究同時采用臨床療效、血氣分析2個指標(biāo)；6個（8．8%）研究同時采用血氣分析、腦鈉肽、超聲心動圖3個指標(biāo)；4個指標(biāo)同時應(yīng)用的不足兩個。見表1和表2。

圖2 指標(biāo)域Fig.2 Outcome domains

表1 使用率排前15位指標(biāo)頻次Tab.1 Frequency of top 15 outcomes of utilization rate次（%）

表2 指標(biāo)組合使用情況Tab.2 Outcome combination usage 次（%）

3.3 測量時點 排除安全性事件指標(biāo)域中不良反應(yīng)和安全性分析2個指標(biāo)外，頻次排名前5位的測量時點如下：1）臨床有效率：44項研究測量時點有12個，其中半數(shù)以上選擇在2周～1個月測量。2）血氣分析：23項研究測量時點有9個，近半數(shù)選擇在2周～1個月測量。3）超聲心動圖：23項研究測量時點在2～3個月測量。4）腦鈉肽：14項研究測量時點有11個，半數(shù)以上選擇在2周～1個月，2周最多。5）肺功能：9項研究測量時點多在2周以內(nèi)測量。見表3。

表3 頻次排列前5位的指標(biāo)測量時點的統(tǒng)計Tab.3 Statistics of the measurement time points of the top 5 outcomes ranked by frequency 次（%）

4 討論

通過對慢性肺源性心臟病的結(jié)局指標(biāo)分類整理，本研究共采用了49個結(jié)局指標(biāo)，單個研究指標(biāo)數(shù)量最少為1個，最多達(dá)10個，平均每個研究結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量為3個。排前15位指標(biāo)為臨床有效率、超聲心動圖、血氣分析、腦鈉肽、不良反應(yīng)、中醫(yī)證候積分、肺功能指標(biāo)、血液流變學(xué)、肺動脈壓、6 min步行試驗、心功能分級、生活質(zhì)量、血清學(xué)指標(biāo)、癥狀緩解時間、C-反應(yīng)蛋白。

4.1 問題分析 本項研究中，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療慢性肺源性心臟病RCT采用的結(jié)局指標(biāo)存在6個方面的問題。具體情況如下：1）指標(biāo)數(shù)量差異大。單個研究指標(biāo)最少1個，最多的指標(biāo)達(dá)10個，數(shù)量選擇離散度大。2）指標(biāo)組合隨意性高。原始研究中兩個指標(biāo)或者多個指標(biāo)同時使用的隨意性大。3）相同指標(biāo)測量時點跨度大。如臨床有效率的測量時點，跨度從5 d～3個月，并且測量時點選擇較多，且分散。4）指標(biāo)表達(dá)不規(guī)范。在連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞繄蟾鏁r，如臨床有效率、中醫(yī)證候有效率等指標(biāo)在90%以上的研究中被轉(zhuǎn)化為等級資料，分為顯效、有效、無效或者治愈、未愈等不同等級，最后多以有效率的形式進(jìn)行描述，且判斷有效的標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)化為百分率，抹除了原始數(shù)據(jù)，嚴(yán)重影響了研究價值及數(shù)據(jù)再利用。5）臨床實用性不強(qiáng)。結(jié)局指標(biāo)的研究與臨床實用性之間缺乏相關(guān)性，例如：對生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后等跟患者密切相關(guān)的指標(biāo)描述少，而以癥狀、體征、理化檢測等中間指標(biāo)為主。

4.2 研究局限性 本研究樣本為發(fā)表的RCT，缺乏對臨床對照試驗與病例報告指標(biāo)的分析，且只納入2018年發(fā)表的文獻(xiàn)，樣本的代表性有一定局限。另外，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，納入的RCT質(zhì)量參差不齊，也可能對結(jié)果造成影響。

綜上所述，有必要構(gòu)建核心指標(biāo)集解決上述問題，下一步會選擇多個年份文獻(xiàn)進(jìn)行補充研究，并進(jìn)行對比分析，為通過文獻(xiàn)資料遴選慢性肺心病核心指標(biāo)集初始條目池提供更全面的基線數(shù)據(jù)。