慢性疲勞綜合征主要中醫(yī)證型患者認知功能特點的研究*

黃瑤，史佳寧，張振賢，陳若宏，吳梓堇，王拯

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全科醫(yī)學科，上海 200437）

慢性疲勞綜合征（CFS）是以長期存在或反復發(fā)作（時間不少于6個月）的疲勞為主要且首發(fā)癥狀，并伴有低熱、咽喉疼痛、無紅腫的多關節(jié)疼痛、與以往不同的頭痛等軀體癥狀，以及短期內(nèi)的記憶力減退、注意力下降、睡眠障礙等精神心理癥狀的一組原因不明的癥候群[1]。課題組前期研究成果及相關文獻表明[2-3]，肝郁脾虛證、肝腎不足證、氣滯痰阻證和心脾兩虛證為CFS主要中醫(yī)證型。本研究探討CFS的認知特點以及輕度認知功能受損患者在主要中醫(yī)證型中的分布，為臨床防治CFS患者認知功能受損提供思路。

1 材料與方法

1.1 受試者來源 128例CFS患者為2017年5月—2018年2月于上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科門診及病房、CFS?？崎T診就診的患者，其中肝郁脾虛組、肝腎不足組、心脾兩虛組和氣滯痰阻組各32例。正常組32例來源于岳陽醫(yī)院體檢中心體檢指標正常者及健康志愿者。

1.2 診斷與分組標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 CFS的診斷參照“美國疾病控制中心（CDC）制定的CFS診斷標準”[1]。

1.2.2 中醫(yī)分組標準 根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》、課題組既往研究成果并結(jié)合臨床實際擬定肝郁脾虛證、肝腎不足證、氣滯痰阻證和心脾兩虛證4個中醫(yī)證型分組標準[2，4]。相應證型主癥中必須包括“神疲乏力”。

1.3 納入標準 各組納入病例均男女不限，年齡18～55歲，右利手，知情同意。CFS患者須符合CFS診斷標準及中醫(yī)分組標準；正常組納入病例須無疲勞病史。

1.4 排除標準 具有臨床上已明確診斷的其他疾病者；因器質(zhì)性疾病而導致的疲勞患者；器質(zhì)性精神障礙者；重度情感障礙者；有嚴重自殺傾向者；4周內(nèi)有急慢性感染、外傷、手術(shù)史者；妊娠期、哺乳期女性；色盲；藥物和（或）乙醇濫用者。

1.5 剔除標準 無法遵循研究方案要求，無法配合研究者完成相關測試項目者；受試者自動退出研究；缺少主要數(shù)據(jù)，無法進行統(tǒng)計者。

2 研究方案

2.1 樣本量估算與分組 本研究受試者分為CFS主要中醫(yī)證型(肝郁脾虛組、肝腎不足組、氣滯痰阻組、心脾兩虛組)和正常組，共5組。采用公式n=ψ2，取 α=0．05，β=0．1，查表得ψ=1．96；根據(jù)課題組前期預試驗結(jié)果，估計各組MoCA 總分均數(shù)分別為 26．5、25、27、26、28 分，標準差分別為 3．4、3．9、2．9、3．5、1．8 分，估算得各組樣本量為31例。

2.2 觀察指標及測試方法

2.2.1 生物學指標 記錄人口學特征：性別、年齡、職業(yè)、婚姻、文化程度；記錄生命體征：體溫、呼吸、血壓、心率。

2.2.2 認知功能測評指標

2.2.2.1 蒙特利爾認知評估（MoCA）量表 采用Nasreddine等于2004年制定，由北京解放軍總醫(yī)院解恒革翻譯的MoCA量表[5]進行認知功能障礙篩查。根據(jù)評分標準判為正常、輕度、中度及重度認知功能障礙。若受試者受教育年限小于12年，則在測試結(jié)果上加1分，用于校正受教育程度的偏倚。

2.2.2.2 E-prime認知心理學測試 分別采用B反應時（BRT）、經(jīng)典快速序列視覺呈現(xiàn)（RSVP）和One-back字母匹配任務進行認知心理學測試。BRT結(jié)果中，反應時=總反應時間/40；RSVP結(jié)果中，目標字母T1正確率=T1回答正確的次數(shù)/40，目標字體T2|T1的正確率為T1回答正確的前提下，T2的正確次數(shù)/正確回答T1的次數(shù)[6]；One-back字母匹配任務中，正確率=回答正確的次數(shù)/40。

2.3 統(tǒng)計學分析 采用IBM SPSS 21．0軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料，以均數(shù)±標準差（±s）表示，運用單因素方差分析進行多組間均數(shù)比較；不服從正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)和四分位間距 M（Q1，Q3）表示，運用秩和檢驗分析；計數(shù)資料運用卡方檢驗分析，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 研究結(jié)果

本研究實際納入受試者168例，因未完成研究相關測試或缺少主要研究數(shù)據(jù)而剔除8例。最終，各CFS主要中醫(yī)證型組和正常組各納入32例。

3.1 基線分析 對肝郁脾虛組、肝腎不足組、氣滯痰阻組、心脾兩虛組以及正常組受試者的性別、年齡、年齡段、婚姻、職業(yè)和受教育程度進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），基線資料滿足均衡性要求，具有可比性。見表1-3。

表1 各組年齡的比較（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 歲

表1 各組年齡的比較（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 歲

組別 例數(shù) 年齡正常組 32 32．66±8．76肝郁脾虛組 32 32．00±7．16肝腎不足組 32 33．34±8．06氣滯痰阻組 32 32．63±8．25心脾兩虛組 32 34．28±8．73

3.2 認知功能情況

3.2.1 MoCA量表結(jié)果分析

3.2.1.1 MoCA總分 CFS各主要中醫(yī)證型組的MoCA總分均低于正常組（P＜0．05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組MoCA總分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組MoCA總分低于氣滯痰阻組（P＜0．05）。見表 4。

3.2.1.2 Moca模塊分 CFS各主要中醫(yī)證型組的視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分均低于正常組（P＜0．05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組視空間與執(zhí)行功能模塊分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組（P＜0．05）；肝腎不足組注意模塊分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組注意模塊分低于氣滯痰阻組（P＜0.05）；肝腎不足組延遲回憶模塊分低于氣滯痰阻組（P＜0.05）。見表5。

表2 各組性別、年齡段和婚姻的比較Tab.2 Comparison of the sex,age categories and marital status of each group 例

表3 各組職業(yè)、受教育程度的比較Tab.3 Comparison of the level of occupation,educational of each group 例

表4 各組MoCA總分比較[M（Q1，Q3）]Tab.4 Comparison of MoCA total scores in each group[M（Q1，Q3）]分

表5 各組視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分比較[M（Q1，Q3）]Tab.5 Comparison of visual space and executive function，attention，delayed recall module in each group[M（Q1，Q3）]分

3.2.1.3 總體評價 將CFS各主要中醫(yī)證型組MoCA總分、視空間與執(zhí)行功能模塊分、注意模塊分以及延遲回憶模塊分制作成雷達圖進行總體評價，發(fā)現(xiàn)CFS各主要中醫(yī)證型患者的相應認知域均存在異常。與氣滯痰阻組、肝郁脾虛組相比，肝腎不足組、心脾兩虛組的認知情況更差。見圖1。

圖1 各主要中醫(yī)證型MoCA總分、視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分中位數(shù)雷達圖Fig.1 Median radar graph of MoCA total scores，module scores of visual space and executive function，attention and delayed recall of major TCM syndrome group

3.2.1.4 認知功能水平 對MoCA總分進行分層分析發(fā)現(xiàn)，肝腎不足組CFS中輕度認知功能障礙（MCI）有7例，提示CFS各主要中醫(yī)證型中肝腎不足證者出現(xiàn)MCI的可能性更大。見表6。

表6 各組認知功能分層比較Tab.6 Comparison of the cognitive function in each group例

3.2.2 E-prime認知心理學測試結(jié)果

3.2.2.1 B反應時 CFS各主要中醫(yī)證型組與正常組相比，B反應時（BRT）正確率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表7。CFS各主要中醫(yī)證型組BRT較正常組均有延長（P＜0.05）；各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組、心脾兩虛組BRT長于氣滯痰阻組（P＜0.05）；而肝腎不足組與心脾兩虛組相比，肝郁脾虛組與肝腎不足組、心脾兩虛、氣滯痰阻組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表8。

3.2.2.2 經(jīng)典快速序列視覺呈現(xiàn)（RSVP） T1正確率：各組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表8。T2|T1正確率：CFS各主要中醫(yī)證型組T2|T1正確率均低于正常組（P＜0.05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組T2|T1正確率低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組T2|T1正確率低于氣滯痰阻組（P＜0.05）。見表 9。

表7 各組反應時正確率比較[M（Q1，Q3）]Tab.7 Comparison of the reaction time accuracy in each group[M（Q1，Q3）] %

表8 各組反應時和T1正確率比較（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

表8 各組反應時和T1正確率比較（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

注：與正常組相比，▲P＜0．05；與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù)正常組 32反應時（ms）353．34±42．17※*#△肝郁脾虛組 32肝腎不足組 32氣滯痰阻組 32心脾兩虛組 32 439．63±57．91▲476．81±72．62#▲415．41±37．99*△▲468．22±28．61#▲T1正確率（%）94．06±3．95 93．13±4．96 92．34±5．16 93．28±4．37 92．19±5．11

表9 各組T2|T1正確率比較（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

表9 各組T2|T1正確率比較（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

注：與正常組相比，▲P＜0．05；與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù) T2|T1正確率正常組 32 86．52±6．85※*#△肝郁脾虛組 32 79．69±10．75*▲肝腎不足組 32 66．98±9．96※#▲氣滯痰阻組 32 80．38±8．66*△▲心脾兩虛組 32 73．35±9．97#▲

3.2.2.3 One-back正確率 CFS各主要中醫(yī)證型組 One-back 正確率均較正常組下降（P＜0．05），見表10。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組Oneback正確率低于氣滯痰阻組和心脾兩虛組，肝郁脾虛組One-back正確率低于氣滯痰阻組（P＜0．05）。見表11。

3.2.2.4 總體評價 將CFS各主要中醫(yī)證型組的反應時 2（ms）（反應時 2=100-反應時/10）、T2|T1 正確率（%）以及One-back正確率（%）平均值制成雷達圖進行總體評價，發(fā)現(xiàn)肝腎不足組、心脾兩虛組在BRT、RSVP中成績較氣滯痰阻組和肝郁脾虛組更差。One-back測試中，肝腎不足組成績最差，氣滯痰阻組較好。見圖2。

表10 各主要中醫(yī)證型組與正常組One-back正確率比較[M（Q1，Q3）]Tab.10 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups and the normal group[M（Q1，Q3）]%

表11 各主要中醫(yī)證型組One-back正確率比較（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

表11 各主要中醫(yī)證型組One-back正確率比較（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

注：與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù) One-back正確率肝郁脾虛組 32 89．61±5．43#肝腎不足組 32 86．88±5．50#△氣滯痰阻組 32 92．97±3．73※*心脾兩虛組 32 91．02±4．79*

圖2 各主要中醫(yī)證型組反應時2、T2|T1正確率以及One-back正確率平均值雷達圖Fig.2 Average value radar graph of reaction time 2 accuracy，T2|T1 accuracy and One-back accuracy in each major TCM syndrome groups

根據(jù)認知心理學試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝腎不足組和心脾兩虛組患者的信息處理速度、注意的保持和分配功能受損較為嚴重，氣滯痰阻組和肝郁脾虛組患者上述功能受損相對較輕。同時，肝腎不足組在記憶刷新功能方面受損情況最重，氣滯痰阻組受損情況最輕。

4 討論

CFS與中醫(yī)“郁病”“不寐”等病證類似，若疾病遷延、臟腑虧損，可發(fā)展為“虛勞”。從中醫(yī)病因病機角度分析，CFS與感受六淫、情志所傷、臟腑功能紊亂有關，由多臟腑氣血陰陽失調(diào)所致。氣滯、氣虛為基礎病機，氣虛可繼發(fā)氣血陰陽之不足，氣滯可進一步導致“火”“痰”“血”之郁結(jié)，往往虛實夾雜為患[7]。就五臟而言，CFS的發(fā)生與肝、脾、腎、心關系密切，與臟腑氣機失調(diào)有關，形成夾郁、夾瘀、夾濕等本虛標實之象[8]。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，部分CFS患者存在輕度認知功能障礙（MCI），并且在CFS諸多非特異性的癥狀表現(xiàn)中，短期內(nèi)的記憶力減退（記憶障礙）、注意力不集中（注意障礙）是CFS患者普遍存在的主觀體驗[9]。與軀體癥狀相比，認知心理癥狀對患者的社交和工作產(chǎn)生更為嚴重的影響[10]。

本研究認識心理學評估階段，BRT用于評價受試者的信息加工速度，反映其選擇和判斷的心理過程[11]。RSVP用于評價注意的保持和分配功能[12]，當不同類型刺激在一定間隔內(nèi)（200～500 ms）出現(xiàn)在同一位置時，往往T2的正確率顯著低于T1的正確率，被稱為“注意瞬脫現(xiàn)象”（AB），該現(xiàn)象與心理不應期密切相關，且與資源有限性相關。另有“推動反彈理論”（BB）則認為，T1出現(xiàn)后興奮反應環(huán)路激活并推動目標刺激的感知覺加工過程，而緊隨T1出現(xiàn)的分心刺激進入工作記憶后，系統(tǒng)將其識別為錯誤信息繼而激活抑制反應環(huán)路，引發(fā)強烈的反彈效應，故使分心刺激后出現(xiàn)的目標刺激得不到識別。One-back任務則用于評價執(zhí)行功能中的記憶刷新功能。本研究結(jié)果表明，在確保正確率的前提下，CFS患者需耗費更多時間進行選擇和判斷，從而導致信息加工的速度下降。主要中醫(yī)證型CFS患者“注意瞬脫現(xiàn)象”較正常組更明顯，結(jié)合相關理論[13]推測，該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因可能為CFS患者工作記憶容量下降，或?qū)Ψ中拇碳さ倪^多注意而加劇了反彈效應。此外，主要中醫(yī)證型CFS患者的記憶刷新功能也存在異常。在One-back測試中，CFS患者正確率低于正常組，且隨著測試進行，有患者主訴出現(xiàn)短暫的大腦空白，提示CFS患者可能存在工作記憶保持的異常。這種現(xiàn)象可能是軀體、認知和心理的共同作用所造成的[14]。

中醫(yī)理論認為，五臟為五神之舍，“心藏神”“肝藏魂”“脾藏意”“肺藏魄”“腎藏志”。本研究中，BRT涉及知覺、思維和反應等心理過程，與中醫(yī)學的心、思、智密切相關，即與心、脾、腎等臟腑功能有關。RSVP過程所涉及心理活動包括知覺、注意、記憶等，與中醫(yī)學的意相關，即與心、脾密切相關。Oneback測試則涉及知覺、記憶、思維和反應等心理過程，與中醫(yī)學的心、憶、意、智相關，即與心、脾、腎臟腑有關。結(jié)合相關中醫(yī)理論，心脾兩虛組應當在認知心理測試中成績較差，研究結(jié)果與之相符。CFS者長期勞倦或思慮，導致心神耗傷、脾氣虧虛。此外，本研究結(jié)果提示，肝腎不足證CFS患者出現(xiàn)MCI例數(shù)最多。中醫(yī)理論認為，腎所主“志”與反映和判斷相關。若腎精虧損，則神無所歸；若陰血不生，則腦神失養(yǎng)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出肝腎同源論，“人始生，先成精，精成而腦髓生”，“腎生骨髓，髓生肝”。因而臨床肝腎不足并見之CFS患者往往因精血乏源、髓海失養(yǎng)，出現(xiàn)認知障礙的表現(xiàn)，與研究結(jié)果肝腎不足組在認知心理測試中表現(xiàn)較差相符。

綜上，臨床防治CFS患者認知功能受損可重點關注肝腎不足與心脾兩虛證型，早期實施中醫(yī)藥干預或可延緩MCI進程。