糖尿病大血管病變多組學(xué)研究進(jìn)展

趙大可，胡大勇

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，上海 200072)

糖尿病是胰島素分泌缺陷或胰島素利用障礙引起的一種以血糖升高為主要特征的內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)告稱，隨著人們生活水平的提高，糖尿病患病人數(shù)逐年遞增，2015年已確診糖尿病患者達(dá)4.15億，預(yù)計(jì)2040年將上升至6.42億[2]，而中國糖尿病患者人數(shù)居世界首位，糖尿病成為亟須解決的重大公共衛(wèi)生問題[3]。糖尿病可引起多種并發(fā)癥，其中糖尿病血管病變最常見。糖尿病血管病變包括大血管病變和微血管病變，糖尿病大血管病變指糖尿病引起的主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肢體外周動(dòng)脈等發(fā)生粥樣硬化以及由此引發(fā)的各種心血管疾病；糖尿病微血管病變指糖尿病所致的微血管基底膜增厚，伴透明樣物質(zhì)沉積，臨床上主要包括糖尿病視網(wǎng)膜疾病、糖尿病腎病以及糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變，70%～80%的糖尿病患者直接死因?yàn)樘悄虿〈笱懿l(fā)癥[4-5]。有效控制血糖可以降低糖尿病微血管病變的發(fā)生率，但對(duì)減少大血管病變發(fā)生和進(jìn)展的作用有限[6]，該現(xiàn)象提示糖尿病大血管病變由多方面因素共同作用所致。由于糖尿病大血管病變?cè)缙诨颊邿o明顯的臨床癥狀，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)成為降低糖尿病大血管病變危害的重要原則，但糖尿病大血管病變的病理損傷機(jī)制極為復(fù)雜，且目前分子損傷機(jī)制目前尚不清楚[7-8]。近年來，隨著高通量分子生物技術(shù)的迅速發(fā)展，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)研究不斷增多，為糖尿病大血管病變的診療靶點(diǎn)以及分子機(jī)制研究提供了大規(guī)模的可用數(shù)據(jù)[9-11]，通過生物信息學(xué)分析和系統(tǒng)生物學(xué)揭示了常規(guī)方法無法發(fā)現(xiàn)的一些疾病發(fā)生發(fā)展的潛在致病靶點(diǎn)以及早期疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物，為有效控制糖尿病大血管病變進(jìn)展提供了新的診療思路[12]?，F(xiàn)就近年來糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)制在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 糖尿病大血管病變的基因組學(xué)研究

基因組學(xué)是一門對(duì)一個(gè)生物體全基因進(jìn)行表征、量化并研究基因間相互關(guān)系及對(duì)生物體影響的遺傳學(xué)分支學(xué)科[13]。近年來，隨著人類全基因組測(cè)序以及DNA微陣列等高通量技術(shù)的發(fā)展，單核苷酸多態(tài)性和基因組拷貝數(shù)變異在全基因組及大規(guī)模人群的篩查成為可能，同時(shí)促進(jìn)了全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)的開展[14]。糖尿病大血管病變主要病理表現(xiàn)是動(dòng)脈粥樣硬化及其所引起的血管損傷后遺癥[15-16]。目前對(duì)于糖尿病大血管病變基因組學(xué)的研究主要集中在易感基因的篩選驗(yàn)證以及GWAS。

1.1糖尿病大血管病變的易感基因多態(tài)性 糖尿病大血管病變與基因多態(tài)性相關(guān)，目前認(rèn)為參與糖尿病大血管病變的相關(guān)基因包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)基因、載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因以及炎癥細(xì)胞因子基因。

基因組學(xué)研究已經(jīng)確定了動(dòng)脈粥樣硬化的多個(gè)潛在遺傳生物標(biāo)志物，其中調(diào)節(jié)血容量和血管阻力的RAAS的基因多態(tài)性研究最受關(guān)注。糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶插入/缺失(I/D)多態(tài)性(rs4646994)DD基因型相關(guān)[17]。Saitou等[18]的研究顯示，在222例2型糖尿病患者中，DD基因型患者的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展更快。此外，一項(xiàng)納入超過5 000名受試者的Meta分析表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因I/D多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)[19]。同屬于RASS的血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因的多態(tài)性與糖尿病血管病變之間的相關(guān)性也受到重視，一項(xiàng)對(duì)普通人群AGT基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，AGT rs699(M235T)多態(tài)性是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20]。既往研究證實(shí)，AGT rs4762(T174M)和AGT rs699(M235T)與糖尿病的發(fā)生相關(guān)[21]，但有關(guān)AGT基因多態(tài)性在2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化中作用的研究仍十分有限。Al-Najai等[22]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，AGT rs699與糖尿病患者的心血管病變風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑能有效減緩糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[23]，但有關(guān)其基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的研究仍較少。一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ1型受體rs5186是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的標(biāo)志物[24]。

體內(nèi)血脂異常是糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增高的主要原因之一，因此脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)糖尿病血管病變的影響一直受到關(guān)注。ApoE有3個(gè)等位基因(ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4)，其中ApoEε4等位基因與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoEε4等位基因是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度是檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化存在和發(fā)展的指標(biāo)，可預(yù)測(cè)無癥狀糖尿病患者的未來心血管事件[25]。一項(xiàng)納入超過5 000 例病例樣本的Meta分析發(fā)現(xiàn)，ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4等位基因均與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的發(fā)生相關(guān)，且ApoEε4對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響最顯著[19]。

炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化各階段均起著重要作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、免疫細(xì)胞募集、泡沫細(xì)胞形成及破裂、斑塊形成及血栓形成。動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的病理生理機(jī)制過程均與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6以及腫瘤壞死因子-α相關(guān)。Papaoikonomou等[26]首次發(fā)現(xiàn)了IL-6(C-174G)可作為糖尿病大血管損傷的標(biāo)志物，并證實(shí)攜帶C等位基因糖尿病患者更易發(fā)生大血管并發(fā)癥。此外，腫瘤壞死因子-α(G308A)也可作為糖尿病大血管損傷的標(biāo)志物[27]，且攜帶A等位基因可能與糖尿病心血管病變進(jìn)程相關(guān)[28]。

1.2GWAS 自2005年GWAS誕生以來，基因組學(xué)得到了快速發(fā)展，通過對(duì)大規(guī)模的群體DNA樣本進(jìn)行全基因組分析，尋找與疾病相關(guān)的遺傳基因。基于GWAS技術(shù)的糖尿病相關(guān)基因的初期篩選往往針對(duì)單一疾病，Morris等[29]為了探索糖尿病的潛在易感基因位點(diǎn)，建立了超過14萬人的糖尿病基因數(shù)據(jù)庫，成功篩選出10個(gè)新的糖尿病易感基因，但糖尿病是極其復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，往往伴隨諸多并發(fā)癥，最嚴(yán)重的是糖尿病大血管并發(fā)癥，基于GWAS聯(lián)合分析糖尿病與冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)的數(shù)據(jù)庫成為近年糖尿病基因組學(xué)研究的新方向。GWAS薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病和CAD的易感基因有重疊，且重疊的共表達(dá)基因與糖尿病心血管并發(fā)癥存在潛在相關(guān)性[30]。Zhang等[31]通過分析糖尿病與CAD的GWAS信息，確定了33個(gè)糖尿病易感基因位點(diǎn)和34個(gè)CAD易感基因位點(diǎn)，其中重疊易感基因位點(diǎn)有9個(gè)，7個(gè)基因?yàn)槭状螆?bào)道，且這7個(gè)易感基因可能是糖尿病大血管病變新的潛在致病靶點(diǎn)。隨著信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)糖尿病大血管病變基因組學(xué)的研究以及基于GWAS重疊共表達(dá)潛在致病基因的探索將逐漸深入，雖然目前已經(jīng)開發(fā)的多種生物信息學(xué)工具仍不能有效全面地管理和解釋GWAS數(shù)據(jù)[30]，但在揭示糖尿病大血管病變新的易感基因位點(diǎn)的生物學(xué)意義方面有很大的應(yīng)用前景。

2 糖尿病大血管病變的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究進(jìn)展

轉(zhuǎn)錄組是在整體水平上研究細(xì)胞中所有基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科，該概念最初由Velcuescu等[32]在研究酵母基因表達(dá)時(shí)提出，有助于了解疾病發(fā)生發(fā)展過程中基因的表達(dá)情況，進(jìn)而從轉(zhuǎn)錄水平揭示生命過程的代謝網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)制[33]。機(jī)體內(nèi)存在一些不能編碼蛋白的基因，這些基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物稱為非編碼RNA(noncoding RNA，ncRNA)，主要包括長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)、微RNA(microRNA，miRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)[34]。

2.1LncRNA與糖尿病血管病變 LncRNA參與的糖尿病大血管病變主要包括糖尿病引起的血管炎癥以及其他心血管病變，參與這些病變的細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析糖尿病與非糖尿病小鼠模型中的骨髓巨噬細(xì)胞分離發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠模型巨噬細(xì)胞中E330013P06 lncRNA上調(diào)；并通過巨噬細(xì)胞過表達(dá)E330013P06發(fā)現(xiàn)，炎癥因子以及炎癥因子的應(yīng)答能力也隨之升高，提示E330013P06 lncRNA參與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的糖尿病大血管炎癥病變[35]。糖尿病大血管病變往往伴隨血管平滑肌細(xì)胞的病變，研究表明，lncRNA-Ang362可通過誘導(dǎo)miR-221、miR-222的表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌增殖[36]。此外，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育也與lncRNA相關(guān)，PUNISHER lncRNA可通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育以及脂蛋白的攝取能力調(diào)控糖尿病的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[37]。

2.2miRNA和circRNA與糖尿病大血管病變 miRNA在動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用[38]，但miRNA在糖尿病條件下的作用尚不清楚，Reddy等[39]對(duì)糖尿病小鼠血管平滑肌中miRNA進(jìn)行高通量測(cè)序，確定了135種差異明顯的miRNA，這些miRNA可能會(huì)促進(jìn)血管平滑肌功能障礙，其中miR-504的差異最明顯，通過靶向調(diào)節(jié)miR-504可為糖尿病血管并發(fā)癥的治療提供新的策略。近年來，具有高度保守結(jié)構(gòu)的circRNA在糖尿病血管病變中的作用也受到關(guān)注，circRNA具有miRNA的結(jié)合位點(diǎn)，可作為miRNA“海綿”與相應(yīng)靶基因結(jié)合，并抑制靶基因的表達(dá)[40]。孟哲穎等[41]通過對(duì)糖尿病心肌病變小鼠心肌細(xì)胞中circRNA進(jìn)行功能聚類分析顯示，miR-142-3p可通過調(diào)控lncRNA和circRNA參與糖尿病心肌病的發(fā)生。裴曉艷[42]發(fā)現(xiàn)circRNA-001175上調(diào)不僅對(duì)高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，還增加了高糖狀態(tài)下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的成血管能力，因此circRNA-001175在一定程度上可作為糖尿病血管疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物。

3 糖尿病大血管病變的蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展

糖尿病大血管病變的病理機(jī)制主要包括一氧化氮生物利用度降低，活性氧類、血栓前因子的產(chǎn)生增加。蛋白質(zhì)往往是基因功能的表現(xiàn)，因此可通過糖尿病大血管病變與正常血管蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異探尋糖尿病大血管病變損傷標(biāo)志物，可在一定程度上反映疾病的病理狀態(tài)變化。目前，對(duì)于糖尿病大血管病變的蛋白質(zhì)組學(xué)研究主要集中于血漿生物標(biāo)志物及其機(jī)制通路，人體血漿中有90萬種蛋白質(zhì)，依靠傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)根本無法驗(yàn)證，而蛋白質(zhì)組學(xué)能夠整體分析一個(gè)細(xì)胞、組織或整個(gè)生物體的所有蛋白質(zhì)[43]，并可同時(shí)鑒定和篩選龐大數(shù)量的蛋白質(zhì)[44]。

3.1糖尿病大血管病變的細(xì)胞模型蛋白質(zhì)組學(xué) 內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病大血管病變的主要始動(dòng)因素之一[45-46]，所以對(duì)糖尿病狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞蛋白組學(xué)的研究可能有助于糖尿病大血管病變?cè)缙趽p傷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，糖尿病晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)與血管內(nèi)皮AGEs受體(receptor-AGEs，RAGE)結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[47-48]。Banarjee等[49]首次采用SWATH(Sequential Windowed Acquisition of all Theoretical fragment ions)技術(shù)對(duì)糖基化人血清白蛋白處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究，共鑒別出283種差異表達(dá)蛋白，其中161種蛋白表達(dá)豐度增加、123種蛋白表達(dá)豐度下降，這些差異蛋白主要參與了內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏附、凝血等內(nèi)皮損傷通路；通過蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)RelA基因處于網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵位置，RelA是核因子κB的p65亞單位，而核因子κB是RAGE下游的主要調(diào)節(jié)因子，提示RAGE參與了血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，敲除糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型RAGE基因后，小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有所改善[50]。

3.2糖尿病大血管病變的體液蛋白質(zhì)組學(xué) 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞具有易獲得、分離和培養(yǎng)的特點(diǎn)，故更常用，但其往往來源于免疫優(yōu)勢(shì)的胎兒組織，并不能真實(shí)地反映糖尿病的炎癥特性和病理機(jī)制特點(diǎn)。有研究者通過收集2型糖尿病和非糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者血漿，試圖尋找更符合人體的糖尿病大血管損傷標(biāo)志物，通過雙向電泳與液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法共發(fā)現(xiàn)16種差異明顯的蛋白，隨后通過蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，玻璃粘連蛋白(Vitronectin)是糖尿病血管損傷的潛在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[51]。免疫印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖尿病血管中Vitronectin的表達(dá)增加，但未說明Vitronectin的細(xì)胞內(nèi)定位及其在蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的分子機(jī)制。與血漿蛋白質(zhì)組學(xué)相比，尿液蛋白質(zhì)組學(xué)逐漸受到關(guān)注，尿液收集的無創(chuàng)性在糖尿病大血管病變的診斷及預(yù)后分析方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[52]。與正常人群相比，糖尿病大血管并發(fā)癥患者的病死率和致殘率均較高，但由于病例標(biāo)本收集困難，相關(guān)研究較少，且糖尿病大血管病變動(dòng)物模型的造模技術(shù)尚不成熟，也是糖尿病大血管病變組織蛋白質(zhì)組學(xué)研究的難點(diǎn)之一。

4 糖尿病大血管病變的代謝組學(xué)研究進(jìn)展

糖尿病患者體內(nèi)血管組織不能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的血糖水平，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。當(dāng)機(jī)體發(fā)生疾病或受到外界干預(yù)后，代謝組學(xué)可通過核磁共振或質(zhì)譜技術(shù)等檢測(cè)機(jī)體內(nèi)的小分子代謝物(分子量<1 000)，并描述這些代謝物質(zhì)變化規(guī)律，從而準(zhǔn)確描述機(jī)體在疾病狀態(tài)時(shí)的代謝變化。一項(xiàng)關(guān)于人類糖尿病的蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，25%的差異蛋白質(zhì)被歸為細(xì)胞代謝通路[53]，提示蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)需要結(jié)合代謝組學(xué)的研究結(jié)果來完整闡述糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展的分子及代謝機(jī)制。

4.1糖尿病大血管病變的氨類代謝組學(xué) 糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與支鏈氨基酸的異常代謝相關(guān)，支鏈氨基酸與胰島素抵抗呈正相關(guān)[54]，支鏈氨基酸可作為糖尿病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[55]。然而，單一氨類分子代謝途徑的研究往往不能有效發(fā)現(xiàn)新的代謝途徑，通過代謝組學(xué)圖譜分析可以更全面地發(fā)現(xiàn)新的代謝通路，Yuan等[56]應(yīng)用DiART(deuterium isobaric amine reactive tag)標(biāo)記聯(lián)合液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)技術(shù)檢測(cè)了糖尿病大血管病變細(xì)胞模型的細(xì)胞內(nèi)胺衍生物的代謝變化，通過編碼標(biāo)記胺的同位素并聯(lián)合液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法技術(shù)發(fā)現(xiàn)，暴露于短期(0～6 h)高糖培養(yǎng)基的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量并沒有變化，但是細(xì)胞內(nèi)丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、絲氨酸和谷氨酰胺的變化顯著，繼續(xù)暴露于高糖環(huán)境的第7天，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞內(nèi)21種胺類代謝物發(fā)生明顯變化，包括氨基己二酸鹽、胱硫醚、次?；撬岷透彼?，這些胺代謝產(chǎn)物大多屬于氧化應(yīng)激氨基酸代謝產(chǎn)物[57]，可見該氧化代謝途徑可能在高糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷中具有一定作用。

4.2糖尿病大血管病變的脂類代謝組學(xué) 胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生的主要原因之一。有研究表明，胰島素抵抗與體內(nèi)脂肪堆積和脂肪分布相關(guān)[58]，因此脂類代謝異常在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生中起重要作用。Filla等[59]運(yùn)用毛細(xì)管液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)糖尿病伴主動(dòng)脈狹窄小鼠模型的主動(dòng)脈組織代謝圖譜，共鑒定出719種具有明顯倍數(shù)變化的代謝產(chǎn)物，其中48條代謝通路含有兩個(gè)以上差異明顯的代謝產(chǎn)物，且維生素B6、丙酸酯和丁酸酯代謝通路所含差異明顯代謝產(chǎn)物最多，但這些代謝途徑在既往糖尿病血管損傷代謝途徑的研究中鮮有提及[60]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，色氨酸代謝重要產(chǎn)物犬尿氨酸與胰島素分泌以及機(jī)體糖耐量相關(guān)[61]，故推測(cè)維生素B6可能對(duì)糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展起作用。目前，糖尿病血管損傷的代謝途徑研究主要集中在多元醇、AGEs等氧化應(yīng)激損傷通路，但針對(duì)這些途徑的治療在長(zhǎng)期糖尿病血管損傷中的效果并不明顯，該研究可能通過非靶向代謝組學(xué)方法為糖尿病大血管損傷的治療提供了新的治療靶點(diǎn)和途徑。

4.3糖尿病大血管病變的糖類代謝組學(xué) 3-羥基丁酸作為一種體內(nèi)葡萄糖利用障礙時(shí)的急救性能量來源，在糖尿病并發(fā)癥的研究中一直備受關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，3-羥基丁酸可通過核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)[62]。Omori等[63]通過毛細(xì)管電泳-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)對(duì)糖尿病合并冠心病患者血清進(jìn)行代謝組學(xué)分析，共鑒定出104種代謝物，其中7種代謝物差異明顯，包括戊二酸、氨基葡萄糖、胸腺嘧啶、3-羥基丁酸、肌酸、2-氨基異丁酸、次黃嘌呤，提示這些代謝物在糖尿病合并冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著一定作用，其中氨基葡萄糖和3-羥基丁酸判別CAD發(fā)生的靈敏度和特異度更高，而氨基葡萄糖在之前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究中一直存在爭(zhēng)議，有研究提示，氨基葡萄糖可通過抗炎作用抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[64]，但另有研究發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[65]。

5 小結(jié)與展望

近年來，隨著組學(xué)技術(shù)及生物信息學(xué)的發(fā)展，糖尿病大血管病變的多組學(xué)研究逐漸深入，未來基于多組學(xué)聯(lián)合分析的糖尿病大血管病變精準(zhǔn)診療成為必然趨勢(shì)，但仍然存在諸多問題：首先，人們對(duì)糖尿病亞臨床血管病變的重視程度有待提高，在發(fā)病初期發(fā)現(xiàn)糖尿病大血管病變并予以控制將對(duì)患者預(yù)后起到積極作用。其次，GWAS拓寬了糖尿病血管病變的相關(guān)基因位點(diǎn)數(shù)量，但目前易感基因多態(tài)性在臨床實(shí)踐中的適用性仍有限，且已知基因位點(diǎn)只能解釋糖尿病血管病變的部分遺傳變異，仍需要更多臨床樣本的驗(yàn)證。

各種組學(xué)技術(shù)并非相互獨(dú)立，將獨(dú)立組學(xué)數(shù)據(jù)整合，形成機(jī)體代謝物的網(wǎng)絡(luò)圖，可以更加精準(zhǔn)定位糖尿病血管病變的關(guān)鍵功能基因的表達(dá)模式以及作用通路。在未來糖尿病大血管病變的多組學(xué)研究中，不僅需要更多臨床樣本的驗(yàn)證，還需要開發(fā)和驗(yàn)證分層風(fēng)險(xiǎn)模型，該模型可以綜合來自基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的高通量組學(xué)數(shù)據(jù)，通過生物信息學(xué)分析最終獲得糖尿病血管病變的易感基因、機(jī)制通路、疾病分期標(biāo)志物的綜合信息。利用這些信息不僅可以對(duì)高發(fā)人群進(jìn)行早期精準(zhǔn)地干預(yù)，還有助于開展糖尿病大血管病變的精準(zhǔn)診療。