感染新型冠狀病毒的2 型糖尿病患者的臨床特征和結(jié)果——一項回顧性研究

陳瀅宇，陳劍坤，宮曉，榮向路，葉得偉，金英花a,，張忠德*，李際強*，郭姣a,,*

a The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510080, China

b Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine & Key Laboratory of Glucolipid Metabolic Disorder, Ministry of Education of China & Key Unit of Modulating Liver to Treat Hyperlipemia SATCM & Guangdong TCM Key Laboratory for Metabolic Diseases, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

c The Second Clinical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China

d The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine (Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine), Guangzhou 510120, China

e School of Public Health, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

1. 引言

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）是在近190個國家和地區(qū)發(fā)生的緊急公共衛(wèi)生事件，截至2020年4月7日，全球影響了1 279 722例患者，其中72 614例死亡[1]。在大多數(shù)情況下，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-Cov-2）會引起的癥狀是發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、疲勞和肌肉疼痛[2]。高分辨率計算機斷層掃描（computed tomography, CT）可以準(zhǔn)確評估肺部病變，從而使我們能夠更好地了解該疾病的發(fā)病機制[3]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、呼吸衰竭、敗血癥、急性心臟損傷和心力衰竭已成為COVID-19惡化期間最常見的關(guān)鍵并發(fā)癥[4]。

越來越多的證據(jù)表明，慢性病合并癥對COVID-19感染患者的臨床結(jié)局有顯著影響。根據(jù)美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部疾病控制與預(yù)防中心的冠狀病毒報告，感染COVID-19的2型糖尿病和代謝綜合征患者死亡風(fēng)險可能高10倍[5]。在來自575家醫(yī)院的1590名經(jīng)實驗室確認(rèn)感染COVID-19的住院患者中，有399名（25.1%）報告患有至少一種合并癥[6]。COVID-19的最普遍合并癥是高血壓（16.9%），其次是糖尿?。?.2%）。該報告引起了對COVID-19共存疾病患者的極大關(guān)注。在重癥患者中發(fā)現(xiàn)并存疾病更為普遍[7]。COVID-19患者具有與死亡率相關(guān)的潛在危險因素，包括男性、高齡以及存在合并癥（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病和腦血管疾?。8]。死亡病例中的主要合并癥包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞和慢性支氣管炎[9]。值得注意的是，糖尿病已被證明是與死亡率密切相關(guān)的潛在危險因素[10]。

COVID-19給醫(yī)療機構(gòu)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，尤其是對于合并癥患者。大約20%合并多種疾病的COVID-19感染患者需要重癥監(jiān)護，住院治療的病死率（case fatality rate, CFR）大于13%[11]。在包括兒童、醫(yī)療保健提供者和老年人在內(nèi)的易感人群中應(yīng)特別注意并努力保護或減少傳播[12]。成年COVID-19糖尿病患者的死亡率和重癥比例較高，因此在綜合治療COVID-19中，良好的住院血糖控制尤為重要。應(yīng)根據(jù)COVID-19糖尿病患者的具體情況制定個性化的血糖目標(biāo)和治療策略[13,14]。

在我們最近的薈萃分析中，包括9項研究中的1936名COVID-19患者，表明COVID-19可能與幾種代謝性疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿『凸谛牟。╋@著相關(guān)[15]。血糖和脂質(zhì)代謝紊亂對免疫系統(tǒng)的不利影響使患者更容易受到各種感染的影響。但是，需要更多的證據(jù)來證明COVID-19合并糖尿病患者比非糖尿病患者更易惡化。

為了闡明感染COVID-19的糖尿病患者合并癥的風(fēng)險和嚴(yán)重程度，進行了一項回顧性研究，以調(diào)查患有或不患有糖尿病的COVID-19患者的臨床特征、影像學(xué)和實驗室檢查、并發(fā)癥、治療和臨床結(jié)局。

2. 方法

2.1. 研究設(shè)計和數(shù)據(jù)源

我們納入了2020年1月12日至3月25日來自湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的208例經(jīng)實驗室確認(rèn)的COVID-19的住院患者（≥45歲）。COVID-19的診斷依據(jù)是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）的臨時指南。經(jīng)確認(rèn)的鼻腔和咽拭子標(biāo)本的高通量測序或?qū)崟r逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)（reverse-transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR）檢測為陽性結(jié)果的確診病例為COVID-19患者。隨機選擇了96例糖尿病患者和112例非糖尿病患者。

有關(guān)近期接觸史、臨床癥狀或體征以及入院時實驗室檢查結(jié)果的信息均摘自電子病歷。我們根據(jù)醫(yī)學(xué)圖表中的文檔或描述確定了放射學(xué)異常的存在。通過與第三位專家協(xié)商，解決了兩位專家之間的重大分歧。實驗室評估包括以下內(nèi)容：全血細(xì)胞計數(shù)、血糖、血脂、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、血氣分析和炎癥因子檢測。

根據(jù)《中國2型糖尿病預(yù)防和控制指南》（2017年版）[16]，我們將COVID-19患者分為有糖尿病和沒有糖尿病的兩組。所有醫(yī)療數(shù)據(jù)均由經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生團隊處理，他們對數(shù)據(jù)進行了審查和提取。將數(shù)據(jù)輸入計算機數(shù)據(jù)庫并進行檢查。如果缺少核心數(shù)據(jù)，則將核對要求發(fā)送給協(xié)調(diào)員，協(xié)調(diào)員隨后與主治醫(yī)生聯(lián)系。

2.2. 實驗室確認(rèn)

SARS-CoV-2的實驗室確認(rèn)是在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進行的。RT-PCR分析是根據(jù)WHO建立的方案進行的。

2.3. 統(tǒng)計分析

分類變量被描述為頻率和百分比，連續(xù)變量被描述為使用均值、中位數(shù)和四分位間距（interquartile range,IQR）值。當(dāng)數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布時，使用獨立t檢驗比較連續(xù)變量的均值；否則，使用Mann-WhitneyU檢驗。數(shù)據(jù)有限時使用Fisher精確檢驗，但使用χ2檢驗比較了類別變量的比例。所有統(tǒng)計分析均使用社會科學(xué)統(tǒng)計軟件包（Statistical Package for the Social Science, SPSS）13.0版軟件（SPSS Inc.）進行。對于未經(jīng)校正的比較，小于0.05的雙向P值被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。該分析尚未針對多個比較進行調(diào)整，并且鑒于存在I型錯誤的可能性，應(yīng)將發(fā)現(xiàn)解釋為探索性和描述性的。

表1 COVID-19患者的臨床特征

3. 結(jié)果

3.1. 人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征

如表1所示，入組了96名（46.2%）2型糖尿病患者和112名（53.8%）無糖尿病患者。患者的中位年齡為64歲（IQR: 55～69），女性占51.4%。入院時有9.1%的患者發(fā)熱（體溫≥37.5 ℃），住院期間發(fā)熱患者的比例為51.9%。最常見的其他癥狀是咳嗽（59.1%）、疲勞（52.4%）、呼吸急促（34.6%）、痰（28.4%）、肌痛或關(guān)節(jié)痛（15.9%）、寒戰(zhàn)（7.7%）以及腹瀉（7.2%）。在總?cè)丝谥?，?6.3%患有至少一種并存的糖脂代謝異常，如糖尿病、高血壓、冠心病或腦血管疾病。

入院時和住院期間，糖尿病患者的體溫均低于非糖尿病患者[36.7 ℃ (IQR: 36.4～37.0) vs. 36.9 ℃ (IQR:36.5～37.0),P< 0.038; 37.0 ℃ (IQR: 36.8～38.0) vs. 38.0 ℃(IQR: 37.4～38.6),P< 0.001] [17]。這種情況可能歸因于糖尿病患者的免疫應(yīng)答受損。此外，在糖尿病和非糖尿病患者中，疲勞（44.8% vs. 58.9%,P= 0.042）和寒戰(zhàn)（14.6% vs. 1.8%,P< 0.001）是最明顯的癥狀。糖尿病患者由于能量代謝紊亂而長期處于疲勞狀態(tài)，因此感染SARS-CoV-2后，他們可能對疲勞癥狀的敏感性降低。糖尿病會促進有害的促炎狀態(tài)[18]，并可能導(dǎo)致發(fā)冷癥狀更加明顯。

本研究顯示糖尿病COVID-19患者與非糖尿病患者合并癥的顯著差異，包括高血壓（58.3% vs. 31.3%,P<0.001）、冠心?。?7.7% vs. 8.0%,P= 0.035）和慢性腎臟病（6.3% vs. 0%,P= 0.007）。眾所周知，高血壓、冠心病和慢性腎病與糖尿病并存，導(dǎo)致COVID-19的發(fā)病率和死亡率更高。在糖尿病患者以及相關(guān)的糖脂功能異常的患者中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）受體在肺、腎和肝等多個器官中過表達(dá)，這促進了SARS-S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與CoV-2細(xì)胞受體ACE2結(jié)合[19]。有幾條證據(jù)表明，糖尿病是COVID-19進展和預(yù)后的危險因素[17,20]。我們的研究加強了這一假設(shè)。盡管如此，兩組之間的腦血管疾病、乙型肝炎感染、癌癥和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）的患病率相當(dāng)。

表2 放射學(xué)檢查

3.2. 放射學(xué)和實驗室檢查結(jié)果

入院時的放射學(xué)數(shù)據(jù)見表2。入院時對201例患者進行CT掃描，有90.4%的結(jié)果顯示異常。111例無糖尿病的患者中有7例（6.3%）未發(fā)現(xiàn)CT異常，而90例糖尿病的90例中有6例（6.7%）未發(fā)現(xiàn)CT異常。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者最常見的胸部CT表現(xiàn)為磨玻璃片混濁（85.6% vs. 64.9%,P<0.001）和雙側(cè)斑片狀陰影（76.7% vs. 37.8%,P< 0.001）。這與其他最近的報道一致[2]，提示糖尿病COVID-19患者的肺損傷更為嚴(yán)重。

表3顯示了入院時的實驗室檢查結(jié)果。血糖[7.23 mmol·L–1(IQR: 5.80～9.29) vs. 5.46 mmol·L–1(IQR:5.00～6.46)]、血液低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）[2.21 mmol·L–1(IQR:1.67～2.76) vs. 1.75 mmol·L–1(IQR: 1.27～2.01)]和收縮壓[130 mmHg (IQR: 120～142) vs. 122 mmHg (IQR:110～137)，P< 0.001，表1]在糖尿病COVID-19患者中顯著高于非糖尿病COVID-19患者（P< 0.001）。該結(jié)果表明糖尿病患者的血糖和脂質(zhì)代謝紊亂。

關(guān)于血液學(xué)參數(shù)，入院時19.7%的患者存在淋巴細(xì)胞減少癥，血小板減少癥占1.4%，白細(xì)胞減少癥占5.7%。淋巴細(xì)胞減少癥的存在提示患者感染了病毒。糖尿病和非糖尿病COVID-19組的血液學(xué)參數(shù)沒有差異。

炎癥參數(shù)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）（31.7%）和C反應(yīng)蛋白（21.2%）升高，但是兩組COVID-19在有和沒有糖尿病的情況下沒有差異。兩組COVID-19中的促炎細(xì)胞因子降鈣素（pro-inflammatory cytokines procalcitonin, PCT）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、白介素（interleukin, IL）等均無差異。

血液生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、血液尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐等均未顯示實驗室異常，提示肝、腎和肌細(xì)胞功能異常較少。免疫參數(shù)水平顯示相似的陰性結(jié)果，盡管免疫球蛋白A（immunoglobulin A, IgA）呈陽性變化。血清IgA在保護黏膜纖毛區(qū)域中起著重要作用，并且是抵抗病原體、抗原甚至過敏原的屏障[22]。與沒有糖尿病的COVID-19患者相比，COVID-19患者合并糖尿病對免疫狀態(tài)的影響不同，因為血糖和脂質(zhì)代謝異常可能會增加免疫反應(yīng)。

與沒有糖尿病的COVID-19組相比，患有糖尿病的COVID-19組有以下變化：D-二聚體[0.52 mg·L–1(IQR:0.32～1.32)與0.47 mg·L–1(IQR: 0.34～1.07),P= 0.729]、激活的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）[28.4 s (IQR: 26.0～30.6) vs. 30.3 s (IQR:28.6～32.0),P= 0.003]、纖 維 蛋 白 原[2.90 g·L–1(IQR:2.43～4.03)與2.87 g·L–1(IQR: 2.36～3.86),P= 0.045]和凝血酶時間（thrombin time, TT）[16.4 s (IQR: 15.4～17.5)vs. 15.4 s (IQR: 14.8～16.4),P<0.001]。這些發(fā)現(xiàn)表明，在臨床實踐中，患有COVID-19的糖尿病患者更有可能表現(xiàn)出異常的凝血功能。在炎性風(fēng)暴期間凝血功能異常。在早期，這是炎癥激活纖溶酶的結(jié)果。隨后，低氧誘導(dǎo)的分子可以直接激活凝血酶，并伴有進行性炎癥，單核巨噬細(xì)胞的激活還分泌許多組織因子，從而激活外源性凝血途徑，從而導(dǎo)致整體高凝狀態(tài)[17]。

（續(xù)表）

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的PO2[85 mmHg(IQR: 53～97) vs. 110 mmHg (IQR: 93～164),P= 0.029]和血漿中LDH [189 U·L–1(IQR: 159～227) vs. 220 U·L–1(IQR: 181～270),P= 0.195]低得多。PO2較低表示缺氧，其激活氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致以后需要機械通氣。血漿中球蛋白[27.2 g·L–1(IQR: 22.6～30.3) vs. 25.4 g·L–1(IQR: 22.4～28.1),P= 0.041]、胱抑素C [0.9 mg·L–1(IQR:0.75～1.05) vs. 0.73 mg·L–1(IQR: 0.64～0.93),P= 0.006]、鉀[4.03 mmol·L–1(IQR: 3.66～4.38) vs. 3.81 mmol·L–1(IQR: 3.61～4.10),P< 0.001]水平更高。球蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平升高表明存在影響腎功能的損害。慢性腎功能受損可能會減慢鉀的代謝，并促進更高的血液水平。

3.3. 臨床結(jié)果

表4顯示208名患者中有18名（8.7%）發(fā)生了主要的復(fù)合終點事件，其中包括8名（3.8%）進入ICU的患者，8名（3.8%）接受了機械通氣的患者（其中1名患者經(jīng)歷了有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣），以及9例（4.3%）死亡。中位住院時間為14 d（IQR: 9～20）。

在96例糖尿病患者中，盡管在糖尿病組和非糖尿病組之間的臨床結(jié)局中，包括主要復(fù)合終點事件（10.4% vs.7.1%,P= 0.402）、中位住院時間（12 d vs. 15 d,P=0.307）、入住ICU的發(fā)生率（5.2% vs. 2.8%,P= 0.344）、出院率（84.8% vs. 88.4%,P= 0.397）、死亡率（6.3% vs.2.7%,P= 0.307）和住院率（17.7% vs. 18.8%,P= 0.846）沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但能觀察到嚴(yán)重的預(yù)后趨勢。

3.4. 治療和并發(fā)癥

大多數(shù)患者（62.9%）接受靜脈內(nèi)抗生素治療，85.1%接受抗病毒治療，30.4%接受全身性糖皮質(zhì)激素，0.6%接受抗真菌藥物。機械通氣占4.3%，中藥治療占80.4%，針灸治療占11.3%。與非糖尿病患者相比，更多的糖尿病患者進行非侵入性機械通氣（4.2% vs. 1.8%,P= 0.306）（表4）。

在住院期間，一些患者從醫(yī)生那里被診斷出ARDS（2.0%）、急性腎損傷（1.5%）、敗血性休克（1.0%）或心力衰竭（1.0%）。沒有患者進入彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）階段。

在我們的臨床數(shù)據(jù)中，有17位糖尿病患者（17.7%）接受了糖皮質(zhì)激素治療，占所有糖尿病患者的23.9%，有35位非糖尿病患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，占所有非糖尿病患者的35.0%（P= 0.121）。根據(jù)一項回顧性研究，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，來自COVID-19的ARDS患者的死亡率較低[22]。COVID-19患者可從糖皮質(zhì)激素治療中受益，以降低自身免疫性和細(xì)胞因子毒性[23]。

在這項回顧性研究中，由于疫情隔離管理，并未對每位使用糖皮質(zhì)激素治療的COVID-19患者進行血糖監(jiān)測。因此，由于臨床數(shù)據(jù)不足，我們無法分析糖皮質(zhì)激素對有或無糖尿病的COVID-19患者血糖水平的影響。這是研究的局限性。盡管糖皮質(zhì)激素不可避免地會影響血糖水平，但沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素的服用會使COVID-19惡化。將來，將進一步研究糖皮質(zhì)激素對COVID-19糖尿病患者的影響。

4. 結(jié)論和觀點

這項回顧性研究提供了第一個直接證據(jù)，證明COVID-19患者中2型糖尿病、高血壓、冠心病和慢性腎病并存的頻率很高。這一新發(fā)現(xiàn)強有力地支持了我們提出的糖脂代謝疾病（glucolipid metabolic disease,GLMD）的新概念，以及一種用于治療SARS-CoV-2感染基礎(chǔ)的代謝疾病的綜合策略[24]。學(xué)者們已經(jīng)認(rèn)識到血糖和脂質(zhì)代謝紊亂是各種代謝疾?。ò?型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝疾病、高血壓、動脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥）的發(fā)生和發(fā)展的最初觸發(fā)因素和強大動力。由于脂質(zhì)和葡萄糖的代謝在生理和疾病條件下都是高度協(xié)調(diào)的過程，因此與脂質(zhì)或葡萄糖的代謝相對應(yīng)的信號損傷不僅是常見的機制，而且是GLMD發(fā)病機理的關(guān)鍵機制[25]。

本研究中的另一個新發(fā)現(xiàn)是具有合并癥的COVID-19患者的嚴(yán)重程度增強。盡管先前的一些研究報道糖尿病是SARS-CoV-2感染患者中最常見的合并癥之一[7,26,27]，但糖尿病與COVID-19進展之間密切相關(guān)的病理生理后果仍然難以捉摸。我們的分析強調(diào)了患有COVID-19感染的糖尿病患者的發(fā)病率顯著提高。糖尿病COVID-19患者的放射學(xué)檢查的異常頻率和程度顯著高于無糖尿病的對照組。另外，在糖尿病COVID-19患者中，對葡萄糖代謝和血壓的穩(wěn)態(tài)控制的破壞更為嚴(yán)重。糖尿病及其相關(guān)的代謝紊亂一直被證明是感染其他類型冠狀病毒，如中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）[28,29]和SARS相關(guān)冠狀病毒（SARS-associated coronavirus, SARS-CoV）[30]的患者嚴(yán)重預(yù)后的關(guān)鍵危險因素之一。因此，我們在本研究中的數(shù)據(jù)表明，糖尿病及其相關(guān)的代謝并發(fā)癥是導(dǎo)致COVID-19患者發(fā)病率和死亡率增加的關(guān)鍵因素。

表4 并發(fā)癥、治療和臨床結(jié)果

GLMD的概念構(gòu)建與COVID-19的臨床管理有很大關(guān)系。一方面，我們的數(shù)據(jù)表明在COVID-19患者中必須通過最佳臨床管理來維持血糖和脂質(zhì)代謝中的穩(wěn)態(tài)。另外，冠狀病毒家族另一成員（即SARS-CoV）感染的證據(jù)表明，SARS-CoV與胰腺中其受體ACE2的結(jié)合會導(dǎo)致胰島損傷和胰島素釋放的顯著減少，從而引起短期高血糖，甚至糖尿病的發(fā)作[31]。此外，SARS冠狀病毒誘發(fā)的糖尿病樣特征通過正反饋回路顯著增強了多器官衰竭的進展。因此，嚴(yán)格控制血糖和脂質(zhì)代謝的參數(shù)集可能是無糖尿病和（或）其他代謝病史的COVID-19患者獲得最佳臨床結(jié)果的關(guān)鍵。另一方面，糖尿病已在世界范圍內(nèi)流行。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的估計數(shù)據(jù)，有4.15億人患有糖尿病，其中90%的人患有2型糖尿病[32]。因此，應(yīng)該啟動強有力的綜合方法來全面預(yù)防GLMD，這對于顯著降低COVID-19和其他新興傳染病引起的發(fā)病率和死亡率具有重要意義。

本研究可能有局限性。首先，這項回顧性研究是針對歷史人群進行的，所有已記錄的事件均已發(fā)生。因此，有關(guān)潛在危險因素對COVID-19進程可能具有深遠(yuǎn)影響的信息可能不會包含在數(shù)據(jù)庫和后續(xù)分析中。所以，針對糖尿病及其并發(fā)癥對臨床結(jié)果影響的測量將不如前瞻性研究那么準(zhǔn)確。其次，樣本量相對較小。因此，在本研究中觀察到的發(fā)現(xiàn)值得在以后的研究中以較大的樣本量進一步驗證。

總之，在GLMD疾病譜范圍內(nèi)，糖尿病和其他并存的代謝疾病顯著提高了COVID-19患者的發(fā)病率。因此，這些發(fā)現(xiàn)為COVID-19的臨床管理提供了至少兩個重要信息。首先，血糖和脂質(zhì)代謝的最佳管理是確保更好的臨床結(jié)果的關(guān)鍵。其次，對于COVID-19合并GLMD的基礎(chǔ)和慢性疾病的患者，應(yīng)提高臨床警惕性。

致謝

作者感謝湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的協(xié)助；感謝蔡倩、吳余婉、白曉輝、倪詠詩、郭明凱、朱海麗、嚴(yán)凱旋、楊祎琦、楊桂智、陳智權(quán)、馬博偉、葉玉珍和林柱堅的數(shù)據(jù)提取，并感謝蘭天對本文的建議。這項工作得到了國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持項目、廣東省中醫(yī)藥傳承工作室、廣東省教育廳（2020KZDZX1054）、中國國家重點研究發(fā)展計劃（2018YFC1704200和2020YFC0845300），以及廣東省自然科學(xué)基金項目（2018A030313391）的支持。

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