他克莫司、沙利度胺聯合甲氰咪胍治療念珠菌感染致口腔扁平苔蘚伴潰瘍的臨床療效及其對患者疼痛程度、炎癥反應的影響

姚曉青

口腔扁平苔蘚是臨床上較常見的一種口腔黏膜皮膚病，此病無傳染性，目前臨床考慮其發(fā)病可能與患者精神因素、免疫因素、內分泌因素、感染因素或微循環(huán)障礙等有關，若患者合并糖尿病、高血壓及消化道紊亂等致微量元素缺乏的全身性疾病，也可能會發(fā)生口腔扁平苔蘚［1-2］。目前臨床多認為口腔扁平苔蘚與機體經細胞介導產生的局部免疫應答功能異常有關，該疾病多發(fā)生于中年人，一般患者無明顯癥狀，但若口腔遇到辛辣等味道刺激時會有局部灼痛感，部分患者可能還會感覺口腔黏膜粗糙或有蟲爬感［3-4］。潰瘍多是由于機體發(fā)生炎癥反應后免疫功能受損所致，主要表現為局部皮膚潰破甚至出血，具有明顯疼痛感。目前臨床上對于口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者多采用藥物保守治療，常用藥物有糖皮質激素或免疫抑制劑等。本研究旨在探討他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍聯合治療念珠菌感染致口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者的臨床療效及其對疼痛程度、炎癥反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年12 月—2020 年12 月莆田市第一醫(yī)院收治的口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者102 例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組51 例。對照組中男25 例，女26 例；年齡35～65 歲，平均（50.1±5.3）歲；病程1.0～3.0年，平均（2.07±0.14）年。觀察組中男27 例，女24 例；年齡30～70 歲，平均（50.1±5.2）歲；病程1.5～2.5 年，平均（2.11±0.08）年。2 組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經莆田市第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者對本研究知情并簽署《知情同意書》。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《口腔扁平苔蘚診斷標準的發(fā)展與中國化》［5］中的口腔扁平苔蘚伴潰瘍診斷標準；（2）經實驗室病理組織活檢可見口腔黏膜存在細菌感染，鏡檢可見組織中存在假菌絲及芽胞，且均表現為念珠菌感染，檢查設備均為本院內專用的光學顯微鏡；（3）存在口腔局部皮膚灼痛感、黏膜存在粗糙及木澀感，偶覺有蟲爬、癢感等癥狀。排除標準：（1）存在肝、腎等重要臟器功能異?；蜓合到y(tǒng)疾病者；（2）存在甲狀腺功能亢進癥或口腔疾病者；（3）對本研究藥物有過敏史者；（4）近1周內接受其他抗生素及免疫抑制劑治療者；（5）合并惡性腫瘤、創(chuàng)傷性潰瘍者；（6）依從性較差，不配合本研究者。

1.3 方法 患者均先采用臨床常規(guī)治療，如予以患者維生素B、吸氧、抗感染、抗病毒等治療，同時對患者進行鎮(zhèn)靜及心肌營養(yǎng)支持治療等。在此基礎上，對照組患者采用含漱他克莫司溶液治療，即予以他克莫司膠囊（浙江弘盛藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20084522）1.5 mg 與0.9%氯化鈉溶液100 ml 充分混勻后置于冰箱內冷藏，每次取10 ml 含漱15 min 后吞服，含漱后30 min 內禁止飲水或進食，2 次/d，同時采用沙利度胺片（常州制藥廠有限公司生產，國藥準字H32026130，規(guī)格：50 mg）口服治療，100 mg/次，1 次/d，睡前口服，持續(xù)治療4 周。觀察組患者在對照組基礎上采用甲氰咪胍（山東博山制藥有限公司生產，國藥準字H37022725，規(guī)格：0.2 g）治療，口服劑量為0.2 g/次，3 次/d，同時將甲氰咪胍研成粉末后對患者潰瘍部位進行涂抹治療，持續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標（1）比較2 組患者治療后念珠菌轉陰率。（2）比較2 組患者治療前后癥狀積分及視覺模擬評分法（VAS）評分。采用本院自行設計的癥狀積分量表評估患者癥狀改善情況，主要記錄患者口腔黏膜斑紋、沖洗、糜爛及潰瘍等幾項主要癥狀的改善情況，每項癥狀評分范圍為1～4 分，滿分16 分，分值越高表明患者癥狀越嚴重。采用VAS 評估患者口腔潰瘍疼痛程度，分值范圍為1～10 分，評分≥7 分表示疼痛劇烈，影響睡眠和食欲；4～6 分表示疼痛難忍但不影響進食；≤3 分表示輕微疼痛，對睡眠和進食無明顯影響［6］。（3）分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，血清分離后取上層血清，應用全自動生化分析儀（型號：AU8500）檢測血清炎性因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP），具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行，設備及檢測試劑盒均由Beckman-Coulter 公司提供。TNF-α 參考范圍為＜150 ng/L，IL-6 參考范圍為＜350 ng/L，CRP 參考范圍為1.0～8.2 mg/L。（4）比較2 組患者治療后病情復發(fā)率及不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1 念珠菌轉陰率 觀察組患者治療后念珠菌轉陰率為88.2%（45/51），高于對照組的64.7%（33/51），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=15.387，P＜0.001）。

2.2 癥狀積分及VAS 評分 治療前，2 組患者癥狀積分及VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者癥狀積分及VAS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2 組患者治療后癥狀積分及VAS 評分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后癥狀積分及VAS評分比較（，分）

2.3 炎性因子 治療前，2 組患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-6、CRP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2 組患者治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后血清炎性因子比較（）

2.4 病情復發(fā)率及不良反應發(fā)生率 治療后，觀察組患者中僅有1 例復發(fā)，疾病復發(fā)率為2.0%（1/51）；對照組中5 例再次復發(fā)口腔潰瘍，疾病復發(fā)率為9.8%（5/51）。觀察組患者疾病復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.553，P=0.018）。觀察組患者治療期間出現輕微心律異常1 例，總發(fā)生率為2.0%（1/51）；對照組患者出現心律失常1 例，輕微心力衰竭1 例，總發(fā)生率為3.9%（2/51）。2 組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.673，P=0.412）。

3 討論

口腔扁平苔蘚存在一定的惡化概率，嚴重者無法正常交流及進食，目前臨床上對于此類患者的治療原則是以緩解其癥狀、抑制其病情惡化為主［7］?？谇粷儠鸹颊叱霈F口腔黏膜破潰，同時患者存在劇烈疼痛感，多與患者自身炎癥反應及免疫功能降低等因素有關，臨床治療多以消炎及提高機體免疫功能為主［8］。他克莫司是一種大環(huán)內酯類抗生素，可有效抑制T 淋巴細胞，是一種較為常用的免疫抑制劑。沙利度胺是谷氨酸的一種衍生物，其主要功效在于止痛、鎮(zhèn)靜、抗炎及免疫調節(jié)等，還可有效抑制血管生成，并具有一定的抗腫瘤作用［9-10］。劉勇等［11］研究表明，甲氰咪胍可通過抑制組胺釋放來減輕其所引發(fā)的不良反應，從而起到促進潰瘍愈合的效果，由于T 淋巴細胞亞群中的免疫指標在機體免疫應答中具有重要作用，組胺通過與其表面的受體相結合后可有效緩解患者的疼痛程度及潰瘍癥狀。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后念珠菌轉陰率高于對照組，癥狀積分、VAS 評分及血清TNF-α、IL-6、CRP 水平低于對照組，表明他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍聯合治療可有效提高念珠菌感染致口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者的念珠菌轉陰率，改善臨床癥狀及疼痛程度，減輕炎癥反應。劉曉慧等［12］研究表明，他克莫司聯合沙利度胺治療口腔扁平苔蘚的臨床療效優(yōu)于康復新液與他克莫司治療，其能更明顯地降低黏膜糜爛面積及疼痛程度，且安全性較高?？谇槐馄教μ\是一種由T 淋巴細胞介導的慢性炎癥，是一種存在一定惡性病變概率的口腔疾病，可分為糜爛型和非糜爛型，藥物局部治療是臨床治療該類疾病最有效且最易實現的治療手段。路華林等［13］研究表明，他克莫司治療口腔扁平苔蘚具有明顯的治療效果，可明顯緩解患者疼痛程度。李雪［14］研究表明，甲氰咪胍具有良好的免疫調節(jié)作用，將其與維生素C 及云南白藥粉相結合可有效改善患者的潰瘍癥狀，降低疾病復發(fā)風險。本研究結果顯示，觀察組患者疾病復發(fā)率低于對照組，2 組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍聯合治療可有效降低念珠菌感染致口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者的疾病復發(fā)發(fā)生風險，且并未增加不良反應。

綜上所述，他克莫司、沙利度胺、甲氰咪胍聯合治療可有效提高念珠菌感染致口腔扁平苔蘚伴潰瘍患者的念珠菌轉陰率，改善臨床癥狀及疼痛程度，減輕炎癥反應，降低疾病復發(fā)風險，且安全性較高。