阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療非酒精性脂肪性肝病患者療效研究

范文俊，吳霞

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由于肝臟對(duì)脂肪的分解代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。其通常為單純性脂肪肝，但也可隨病情發(fā)展而導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，嚴(yán)重危害到患者的生命健康［1］。近年來，受我國(guó)居民行為習(xí)慣、生活水平等改變的影響，罹患NAFLD 的患者逐年增多，尤其是經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的地區(qū)，NAFLD 更是頻發(fā)。治療上，因尚無特效藥物，臨床對(duì)NAFLD通常采用對(duì)癥治療，包括控制體質(zhì)量、加強(qiáng)鍛煉、口服護(hù)肝藥（如硫普羅寧）等［2-3］。阿托伐他汀為經(jīng)典他汀類降脂藥，常被用于高膽固醇血癥、冠心病等血脂異常疾病的治療，近年有報(bào)道稱，阿托伐他汀對(duì)肝纖維化的病理學(xué)發(fā)展也具有較好的控制作用［4］。現(xiàn)為探究硫普羅寧用藥下，口服阿托伐他汀對(duì)NAFLD 的治療效果，本研究結(jié)合82 例NAFLD 患者資料進(jìn)行了系列的分析及比較，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月—2021 年1 月在湖北省潛江市中心醫(yī)院接受治療的NAFLD 患者共82 例。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組41 例。對(duì)照組中男25 例，女16 例；年齡33～64 歲，平均為（43.0±6.2）歲；病程1～7年，平均為（4.38±1.69）年。觀察組中男23 例，女18 例；年齡32～63 歲，平均為（43.0±6.2）歲；病程1～8 年，平均為（4.41±1.58）年。2 組間性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自訴出現(xiàn)脅痛、腹脹等癥狀，后經(jīng)B超、CT等影像學(xué)檢查確診者；（2）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＜200 U/L；（3）年齡≥18 周歲者；（4）患者及家屬知情，且已簽署研究相關(guān)書面材料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝臟疾病者，如病毒性肝炎、酒精性肝炎等；（2）伴重癥感染、心腦血管疾病及惡性腫瘤等疾病者；（3）嚴(yán)重精神障礙或昏迷者；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2 方法 在規(guī)范飲食、戒煙酒、調(diào)節(jié)作息以及給予多烯磷脂酰膽堿膠囊口服等常規(guī)處理下，對(duì)照組患者給予硫普羅寧腸溶片〔上海凱寶新誼（新鄉(xiāng)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020799〕口服，0.2 g/次，3 次/d，持續(xù)8 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819）治療，20 mg/次，1 次/d，持續(xù)8 周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組肝功能指標(biāo)。在治療前后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽血，離心后取上層血清，利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平。（2）比較2 組血脂指標(biāo)。在治療前后晨起抽取血樣，通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清三酰甘油（TC）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（3）比較2 組血清學(xué)指標(biāo)及脂聯(lián)素：在治療前后采集患者的空腹肘靜脈血，離心后按ELISA 測(cè)定血清核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）以及脂聯(lián)素水平。（4）觀察并記錄2 組治療期間出現(xiàn)惡心、肝區(qū)不適、食欲減退、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的患者例數(shù)，并計(jì)算總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，2 組ALT、AST、GGT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組ALT、AST、GGT 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（，U/L）

2.2 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前，2 組TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組HDL-C 高于對(duì)照組，TC、TG、LDL-C 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（，mmol/L）

2.3 2 組治療前后血清學(xué)指標(biāo)及脂聯(lián)素比較 治療前，2組NF-κB、TGF-β 以及脂聯(lián)素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組NF-κB 與TGF-β 低于對(duì)照組，脂聯(lián)素高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后血清學(xué)指標(biāo)及脂聯(lián)素比較（）

2.4 2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.63%，對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.32%，2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.499，P=0.479）。見表4。

表4 2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)階段我國(guó)NAFLD 的患病率為17%～33%，且仍在逐年攀升［5］。NAFLD 病因復(fù)雜，涉及胰島素抵抗（IR）、脂質(zhì)代謝障礙、糖尿病、肥胖以及遺傳易感性等多種因素，可導(dǎo)致大量脂類物質(zhì)蓄積于肝內(nèi)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)以及全身炎性反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p害患者的肝臟功能，最終危及患者的生命安全［6-7］。目前臨床對(duì)NAFLD 的治療仍較為棘手，通常采用以護(hù)肝為主的對(duì)癥療法。硫普羅寧作為一種甘氨酸衍生藥物，在保肝降酶方面效果確切，其主要是通過對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)ATP 酶的拮抗以及與自由基的結(jié)合，減輕肝細(xì)胞的過氧化損傷、改善肝內(nèi)能量代謝，由此達(dá)到治療的目的。但是相關(guān)研究表明，硫普羅寧對(duì)NAFLD 的治療效果存在個(gè)體差異，部分NAFLD 患者經(jīng)硫普羅寧單純給藥后的肝功能改善并不明顯［8］。

阿托伐他汀是一種羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠通過對(duì)肝臟內(nèi)HMG-CoA 還原酶以及膽固醇的抑制，干擾血膽固醇脂蛋白的合成，進(jìn)而起到調(diào)脂、降脂的作用。作為強(qiáng)效降脂的他汀類藥物之一，阿托伐他汀對(duì)游離脂肪酸的清除效果顯著，可避免脂類物質(zhì)在肝內(nèi)大量蓄積，保護(hù)肝臟功能［9］。龔文涵［10］、朱敏等［11］在對(duì)NAFLD 患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)肝功能及其血脂異常有改善作用，在硫普羅寧的基礎(chǔ)上配合阿托伐他汀治療還有助于提升治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組采用阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療后，ALT、AST 及GGT 均低于對(duì)照組，并且TC、TG 等血脂指標(biāo)較對(duì)照組也有明顯改善。該結(jié)果與上述研究大致吻合。推測(cè)其原因與硫普羅寧、阿托伐他汀聯(lián)合用藥后血脂調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)，患者的血脂代謝紊亂問題得到更好的改善有關(guān)，進(jìn)而改善了患者的肝臟功能。

炎性反應(yīng)在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展過程中均有重要參與，在內(nèi)毒素的刺激下，單核細(xì)胞被過度激活，可導(dǎo)致多種炎性因子被釋放到血液中，如NF-κB、TGF-β 等［12］。另有研究報(bào)道，脂肪肝會(huì)導(dǎo)致多種酶活性減弱，影響肝臟對(duì)糖脂的代謝能力，使脂聯(lián)素水平降低［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，2 組患者治療前的NF-κB、TGF-β 均有不同程度的升高，脂聯(lián)素水平明顯低于參考值，但治療后觀察組NF-κB、TGF-β 明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，而脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組。這也說明了硫普羅寧與阿托伐他汀聯(lián)合用藥方案在NAFLD 患者中應(yīng)用有助于減輕機(jī)體炎癥程度，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素，改善肝功能。阿托伐他汀除了具有強(qiáng)效調(diào)脂的作用外，還可通過對(duì)γ 基因的刺激，干擾單核細(xì)胞中過氧化酶的合成，并抑制組織因子表達(dá)，由此對(duì)促炎因子及其相關(guān)遞質(zhì)的分泌形成阻斷，達(dá)到降NFκB、TGF-β 的效果；而阿托伐他汀對(duì)甲羥戊酸通路的阻斷，則可減輕IR，減緩肝纖維化過程，進(jìn)而表現(xiàn)為脂聯(lián)素水平上升［15］。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)較對(duì)照組并未明顯增加，說明該聯(lián)合用藥方案在安全性方面也較有保障。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療NAFLD 可有效改善患者肝功能，或與其能夠下調(diào)血清學(xué)指標(biāo)、提高脂聯(lián)素水平以及改善血脂代謝有關(guān)，值得臨床借鑒并加以推廣。