白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用效果及其對腫瘤標(biāo)志物的影響

林麗平

宮頸癌作為臨床常見的婦科惡性腫瘤，多發(fā)于35～55歲人群。隨著人們生活習(xí)慣的改變及工作壓力的增大，宮頸癌呈現(xiàn)出年輕化趨勢，受到了臨床的高度重視。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌與人類乳頭瘤病毒（HPV）感染、性生活開始早以及免疫功能缺陷等有著密不可分的關(guān)系［1］。宮頸癌早期癥狀表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期，錯失最佳手術(shù)時機(jī)，需要予以化療，以實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺滅。紫杉醇作為宮頸癌化療常用藥物，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞生長起到抑制作用，既往常用于乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤治療中，取得了較好的效果，但會對正常細(xì)胞組織產(chǎn)生破壞，藥物毒副作用大，制約了其在臨床的推廣［2］。隨著醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的進(jìn)步，白蛋白結(jié)合型紫杉醇被應(yīng)用于宮頸癌治療中。本研究旨在探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用效果及其對腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)實驗室檢查及病理診斷確診為晚期宮頸癌［3］。（2）研究前為患者及家屬介紹目的與意義，在其知情并了解的基礎(chǔ)上征得同意，在知情同意書簽字，醫(yī)學(xué)倫理委員會查閱申請及相關(guān)項目表示認(rèn)可，并予以支持；（3）患者交流正常，能夠配合完成研究；（4）臨床資料齊全，預(yù)計生存期≥6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器官受損者；（2）精神障礙或意識不清者；（3）合并其他類型癌癥患者；（4）存在傳染性疾病者；（5）配合度差或未能堅持到研究結(jié)束者；（6）對研究藥物無法耐受或存在過敏反應(yīng)者；（7）存在免疫系統(tǒng)疾病或血常規(guī)檢查異常者；（8）妊娠婦女；（9）既往存在宮頸手術(shù)史者。

1.2 一般資料 選取三明市第一醫(yī)院2018 年6 月—2020 年12 月收治的晚期宮頸癌患者82 例，通過發(fā)放隨機(jī)信封，信封中從1～82 隨機(jī)放置數(shù)字卡片，分組依據(jù)每人數(shù)字卡片奇偶數(shù)的不同分為對照組與觀察組，各41 例。對照組年齡32～76 歲，平均（56.3±6.6）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）18～24 kg/m2，平均（22.48±1.04）kg/m2；腫瘤分期：ⅣA期25 例，ⅣB 期16 例；腫瘤類型：腺癌11 例，鱗癌30 例。觀察組年齡33～75 歲，平均（56.6±6.3）歲；BMI 18～23 kg/m2，平均（22.57±1.03）kg/m2；腫瘤分期：ⅣA 期27 例，ⅣB 期14 例；腫瘤類型：腺癌10 例，鱗癌31 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 方法 對照組予以紫杉醇（江蘇奧賽康藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20083849，規(guī)格：5 ml：30 mg）治療，第1 天按照175 mg/m2的劑量給予紫杉醇靜脈注射，于3 h 內(nèi)滴注完畢。第1～3 天給予順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格：20 mg）靜脈滴注，劑量以75 mg/m2為宜。以治療21 d 為1 個療程。觀察組予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg/瓶）治療，靜脈滴注劑量以260 mg/m2為宜，于30 min 內(nèi)完成滴注。順鉑治療方案同對照組。以治療3 周為1 個療程。2 組均治療3 個療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物〔包括細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）〕水平。指導(dǎo)患者清晨保持空腹?fàn)顟B(tài)，接受外周靜脈血采集，以5 ml 為宜，將離心儀處理速率設(shè)置為3 000 r/min，對采集樣本進(jìn)行處理，共處理10 min，對血清予以分離。血清CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，使用泉州市睿信生物科技有限公司提供的試劑盒。（2）比較2 組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群（包括CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值）。采用流式細(xì)胞儀BD FACSCalibur 細(xì)胞計數(shù)儀（上海木森生物科技有限公司）進(jìn)行檢測。（3）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過治療病灶完全消失表示完全緩解；經(jīng)過治療腫瘤病灶縮小≥30%表示部分緩解；經(jīng)過治療腫瘤病灶縮?。?0%或增大＜20%表示疾病穩(wěn)定；治療后腫瘤增大≥20%或有新病灶出現(xiàn)表示疾病進(jìn)展。總緩解率=完全緩解率+部分緩解率［4］。（4）觀察2 組毒副作用發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平 治療前，2 組CYFRA21-1、SCCAg、CA125、CEA 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA 低于本組治療前，且觀察組CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（，μg/L）

2.2 T 淋巴細(xì)胞亞群 治療前，2 組CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值高于本組治療前，且觀察組CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，2 組CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（）

2.3 臨床療效 觀察組總緩解率為63.41%（26/41），高于對照組的36.59%（15/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.902，P＜0.05）。見表3。

表3 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.4 毒副作用 觀察組毒副作用總發(fā)生率為36.59%（15/41），低于對照組的58.54%（24/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.961，P＜0.05）。見表4。

表4 2 組毒副作用發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，我國平均兩分鐘就出現(xiàn)1 例宮頸癌患者，是目前女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的一種疾病，宮頸癌最顯著的特點是隱匿性較好，初期很難被發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展會出現(xiàn)陰道出血，多數(shù)患者確診后達(dá)到晚期，無法應(yīng)用手術(shù)治療，降低了預(yù)后及生存率［5］?；熓桥R床治療晚期宮頸癌的主要手段，其能夠?qū)Π┘?xì)胞擴(kuò)散及癌細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)腫瘤分期降低，在延長患者生存期、提高生活質(zhì)量方面具有明顯的效果。

紫杉醇是治療晚期宮頸癌的常用藥物，其作為抗微管藥物，能夠?qū)?xì)胞有絲分裂產(chǎn)生干預(yù)作用，與癌細(xì)胞結(jié)合后會促使細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生持續(xù)裂變，誘導(dǎo)癌細(xì)胞變異凋亡，不僅如此，紫杉醇還能夠影響宮腔內(nèi)局部微環(huán)境，該藥物進(jìn)入機(jī)體后會改變腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境，抑制癌細(xì)胞增殖、擴(kuò)散［6］。紫杉醇一般與順鉑聯(lián)用，兩種藥物聯(lián)合可實現(xiàn)鏈間交聯(lián)，引起DNA 損傷，對DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制。但紫杉醇也存在一定的缺陷，生物利用度低，且藥物中多添加無水乙醇以提高可溶性，藥物毒副作用多，當(dāng)在腎臟積聚后會引起腎臟毒性的發(fā)生，效果達(dá)不到預(yù)期［7］。近年來，新型輔助化療藥物——白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期宮頸癌治療中得以應(yīng)用，并取得了較好的效果。與傳統(tǒng)紫杉醇有所不同，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是白蛋白與紫杉醇兩種藥物成分的結(jié)合，其主要特點為可溶性好、治療流程簡單（無需抗組胺藥治療），屬于納米結(jié)構(gòu)分子，縮短了靜脈輸注的時間，一般30 min 即可［8］。白蛋白能夠?qū)ψ仙即歼M(jìn)行包裹，增加了藥物對腫瘤的親和力，強(qiáng)化了臨床治療效果。既往有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞膜后，會使得紫杉醇經(jīng)吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞，使得腫瘤細(xì)胞攝取紫杉醇含量增多，對有絲分裂期微管動力學(xué)產(chǎn)生抑制作用，影響紡錘體的形成與染色體定位，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［9］。作為結(jié)構(gòu)蛋白中間絲亞單位，CYFRA21-1 在人體正常組織中有廣泛分布，癌變時受到蛋白酶激活作用釋放量增加，既往研究證實其在肺癌、鼻咽癌中呈高表達(dá)，且隨著腫瘤分期增加而升高［10］。SCC-Ag 是宮頸癌重要腫瘤標(biāo)志物，其在早期宮頸癌中檢出率高達(dá)88%，與宮頸癌分期及浸潤深度密切相關(guān)。作為一種糖蛋白，CA125 最早在卵巢癌中檢出，能夠被單克隆抗體識別，可輔助診斷癌癥，被作為重要的腫瘤標(biāo)志物。CEA 作為腫瘤表面抗原，在宮頸癌患者血清中呈高表達(dá)［11］。本研究2 組患者治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平均降低，觀察組改善更為突出，體現(xiàn)了白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的優(yōu)勢。既往研究發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細(xì)胞亞群能夠?qū)Σ《酒鸬降挚棺饔?，可對免疫功能做出調(diào)節(jié)。宮頸癌患者伴隨免疫功能紊亂，表現(xiàn)為誘導(dǎo)CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)失衡，CD+8T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)主要由骨髓產(chǎn)生，能夠?qū)Σ《靖腥炯?xì)胞起到殺滅作用［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD3+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值在治療后提升更為明顯，總緩解率達(dá)到63.41%，體現(xiàn)了該治療方案的有效性。在藥物安全性方面，白蛋白結(jié)合型紫杉醇不需要溶劑載體，通過白蛋白介導(dǎo)實現(xiàn)轉(zhuǎn)運，在提高腫瘤細(xì)胞局部藥物濃度的同時，有利于降低細(xì)胞毒性。本研究結(jié)果顯示，觀察組毒副作用發(fā)生率更低，體現(xiàn)了用藥安全性。但基于研究時間及現(xiàn)有條件的限制，收集樣本量較小，有待進(jìn)一步大規(guī)模研究，且觀察指標(biāo)相對單薄，建議在后續(xù)研究多方面開展隨訪與觀察，以更好地服務(wù)于臨床。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用效果良好，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提升患者免疫功能，且毒副作用較小，值得臨床推廣。