不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒局部腦組織和腸道組織氧合影響的比較研究

賴(lài)淑華，陳榮，劉素佳，林云峰

早產(chǎn)兒由于呼吸功能發(fā)育不完全、肺表面活性物質(zhì)缺乏等，易出現(xiàn)呼吸暫停、低氧血癥、呼吸窘迫等，若未得到及時(shí)有效的治療會(huì)危及生命安全。使用呼吸機(jī)輔助通氣治療能為患兒提供理想的呼吸支持，維持正常血氧飽和度，但長(zhǎng)期使用呼吸機(jī)可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷、慢性肺部疾病和壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等疾病的發(fā)生率增加。枸櫞酸咖啡因被廣泛用于需要機(jī)械通氣治療的早產(chǎn)兒，以治療及預(yù)防呼吸暫停，減少機(jī)械通氣使用頻率。臨床上高維持劑量枸櫞酸咖啡因可有效減少呼吸暫停次數(shù)和降低氣管插管需求，但其亦可使患兒腦、腸道血流減少，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺氧損傷及NEC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。目前關(guān)于不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒腦和腸道氧合影響的研究較少。本研究旨在分析不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒腦和腸道氧合的影響，以期為臨床選擇治療方案提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年1 月—2021 年1 月福建省婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房需要無(wú)創(chuàng)通氣治療的早產(chǎn)兒108 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡28～33+6周；（2）出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫并需要無(wú)創(chuàng)通氣治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有染色體異常及嚴(yán)重的先天畸形者；（2）伴有先天性心臟病者；（3）伴有重度的出生窒息、重度貧血者；（4）伴有嚴(yán)重循環(huán)不穩(wěn)定者；（5）伴有嚴(yán)重的腦損傷者；（6）消化道出血、穿孔者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為低劑量組和高劑量組，各54 例。低劑量組中男25 例，女29 例；胎齡（30.6±1.8）周；出生體質(zhì)量（1 333.3±288.0）g；治療前平均動(dòng)脈壓（40.1±4.9）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；治療前心率（142.0±14.6）次/min。高劑量組中男31 例，女23 例；胎齡（30.3±1.6）周；出生體質(zhì)量（1 290.4±237.5）g；治療前平均動(dòng)脈壓（40.1±4.9）mmHg；治療前心率（139.0±16.6）次/min。2 組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、治療前平均動(dòng)脈壓、治療前心率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)福建省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 2 組患兒均接受常規(guī)經(jīng)鼻雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）聯(lián)合枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)廠家：意大利凱西制藥公司；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20181129）治療。其中BiPAP 使用美國(guó)Carefusion 公司生產(chǎn)的嬰兒無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，設(shè)置吸入氧濃度（FiO2）為21%～40%，低壓CPAP 水平為4～6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），高壓CPAP 水平為8～10 cmH2O，高壓維持時(shí)間（Ti）為0.5～0.7 s，頻率為20～30 次/min。治療過(guò)程中，根據(jù)患兒呼吸情況隨時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)直至撤離呼吸機(jī)，目標(biāo)為使經(jīng)皮氧飽和度維持在90%～94%，血?dú)夥治鲋笜?biāo)在參考范圍，如果病情惡化則予氣管插管機(jī)械通氣。2組患兒均在出生24 h 內(nèi)使用首劑枸櫞酸咖啡因治療，其中低劑量組首劑藥量為20 mg/kg，靜脈滴注30 min，首劑給藥24 h 后的維持藥量為5 mg/kg，1 次/d，靜脈滴注10 min；高劑量組首劑藥量為20 mg/kg，靜脈滴注30 min，首劑給藥24 h 后的維持藥量為10 mg/kg，1 次/d，靜脈滴注10 min。撤離呼吸機(jī)后7 d 患兒如未發(fā)生無(wú)呼吸暫停則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)（1）局部腦、腸道組織氧合指標(biāo)：在治療前2 h 和治療后2 h 使用近紅外光譜儀（NIRS）（EGOS.600A，蘇州愛(ài)琴生物醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)）監(jiān)測(cè)患兒局部腦組織氧飽和度（CrSO2）和局部腸道組織氧飽和度（SrSO2），監(jiān)測(cè)過(guò)程中每2 s 記錄1 次數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)結(jié)束后導(dǎo)出數(shù)據(jù)，取平均值，并計(jì)算CrSO2/SrSO2。（2）臨床療效指標(biāo)：記錄患兒臨床療效指標(biāo)，包括呼吸暫停次數(shù)、氣管插管率、機(jī)械通氣時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間。（3）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：使用美國(guó)GEM 血?dú)夥治鰞x（Premier 4000）檢測(cè)患兒治療前及治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括酸堿度（pH 值）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括顱內(nèi)出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）［2］、喂養(yǎng)不耐受［3］、心動(dòng)過(guò)速（心率＞180 次/min）、高血糖、電解質(zhì)紊亂、宮外生長(zhǎng)遲緩（出院時(shí)體質(zhì)量小于糾正胎齡的第10 百分位數(shù)）。

2 結(jié)果

2.1 2 組局部腦、腸道組織氧合指標(biāo)比較 2 組治療前CrSO2、SrSO2、SrSO2/CrSO2和治療后CrSO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高劑量組治療后SrSO2、SrSO2/CrSO2高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低劑量組、高劑量組治療后SrSO2、SrSO2/CrSO2分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后局部腦、腸道組織氧合指標(biāo)比較（）

2.2 2 組臨床療效指標(biāo)比較 高劑量組呼吸暫停次數(shù)少于低劑量組，氣管插管率低于低劑量組，機(jī)械通氣時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間短于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組臨床療效指標(biāo)比較

2.3 2 組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 2 組治療前pH 值、PaCO2、PaO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高劑量組治療后pH 值、PaO2高于低劑量組，PaCO2低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低劑量組、高劑量組治療后pH 值、PaO2分別高于本組治療前，PaCO2分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（）

2.4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2 組顱內(nèi)出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速、高血糖、電解質(zhì)紊亂、宮外生長(zhǎng)遲緩發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

呼吸窘迫在早產(chǎn)兒出生早期常見(jiàn)，主要原因包括新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎、短暫性呼吸增快、感染等，加上早產(chǎn)兒的肺和呼吸中樞未發(fā)育成熟，易伴發(fā)呼吸暫停甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，因此很大部分早產(chǎn)兒出生早期常需要呼吸機(jī)輔助通氣治療。臨床上除了采取呼吸機(jī)輔助通氣治療外，常使用枸櫞酸咖啡因預(yù)防和治療這些有呼吸暫停高危因素的患兒，以改善其通氣功能，減少呼吸機(jī)的使用頻率［4］。研究證實(shí)，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停不僅安全有效，還能夠縮短用氧時(shí)間和呼吸機(jī)使用時(shí)間［5］，改善早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后［6］，且不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)枸櫞酸咖啡因藥物濃度，臨床上已將枸櫞酸咖啡因作為需要呼吸機(jī)輔助通氣治療的患兒的首選藥物。然而關(guān)于枸櫞酸咖啡因的最佳維持劑量［7］和其對(duì)內(nèi)臟組織氧合的影響尚無(wú)一致結(jié)果［8-9］。雖然高維持劑量枸櫞酸咖啡因可有效減少呼吸暫停次數(shù)和降低氣管插管率［10］，但是高劑量枸櫞酸咖啡因可引起大腦和腸動(dòng)脈血管收縮，增加腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、腦出血、NEC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］，并可增加心動(dòng)過(guò)速、體質(zhì)量不增加等不良反應(yīng)，有必要進(jìn)一步研究不同劑量枸櫞酸咖啡因治療的安全性和有效性。目前暫無(wú)使用NIRS 監(jiān)測(cè)不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療后的臟器氧合情況研究。

NIRS 可以在床邊實(shí)時(shí)、連續(xù)監(jiān)測(cè)局部組織氧合情況，可用于監(jiān)測(cè)腦組織［11］和腸道組織缺氧缺血情況以及預(yù)防NEC 發(fā)生情況［12］。本研究結(jié)果顯示，2 組治療前CrSO2和治療后CrSO2比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示不同維持劑量的枸櫞酸咖啡因?qū)rSO2無(wú)明顯影響，考慮枸櫞酸咖啡因雖可使腦動(dòng)脈血管收縮，血流速度降低，但是腦血管自主調(diào)節(jié)功能的保護(hù)作用使CrSO2保持相對(duì)穩(wěn)定。2 組治療前SrSO2、SrSO2/CrSO2比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，高劑量組治療后SrSO2、SrSO2/CrSO2高于低劑量組，低劑量組、高劑量組治療后SrSO2、SrSO2/CrSO2分別高于本組治療前，提示高維持劑量的枸櫞酸咖啡因能更有效地改善通氣功能，進(jìn)而改善腸道代謝和氧合。在CrSO2穩(wěn)定的情況下，SrSO2/CrSO2波動(dòng)可反映腸道的氧代謝變化。高劑量組呼吸暫停次數(shù)少于低劑量組，氣管插管率低于低劑量組，機(jī)械通氣時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間短于低劑量組；高劑量組治療后pH 值、PaO2高于低劑量組，PaCO2低于低劑量組；低劑量組、高劑量組治療后pH 值、PaO2分別高于本組治療前，PaCO2分別低于本組治療前，提示高維持劑量枸櫞酸咖啡因可更好地刺激早產(chǎn)兒的呼吸中樞，并改善化學(xué)感受器敏感性和呼吸肌功能，從而改善肺泡通氣和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，達(dá)到更好的臨床治療效果。2 組顱內(nèi)出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速、高血糖、電解質(zhì)紊亂、宮外生長(zhǎng)遲緩發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與其他研究結(jié)果一致［5，10］。

綜上所述，高維持劑量（10 mg/kg，1 次/d）的枸櫞酸咖啡因比低維持劑量（5 mg/kg，1 次/d）的枸櫞酸咖啡因更有利于改善早產(chǎn)兒局部腸道組織氧合，并減少呼吸暫停次數(shù)和降低氣管插管率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間，而不影響局部腦組織氧合，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。