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    炎可寧片含量測定方法的研究進(jìn)展

    2021-01-24 13:07:04李亞熊英黃鵬普俊學(xué)
    臨床合理用藥雜志 2021年33期

    李亞,熊英,黃鵬,普俊學(xué)

    炎可寧片為《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》收載品種,為常用中成藥之一,由黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根、黃連5 味中藥制成,具有清熱瀉火、消炎止痢的功效,臨床用于急性扁桃腺炎、細(xì)菌性肺炎、急性結(jié)膜炎、中耳炎、癤癰瘰癘、急性乳腺炎、腸炎、細(xì)菌性痢疾及急性尿道感染的治療。有關(guān)炎可寧片成分研究的文獻(xiàn)較多,主要為對(duì)處方中各藥味單一或多個(gè)指標(biāo)成分進(jìn)行含量測定的方法研究,為了使炎可寧片的質(zhì)量得到進(jìn)一步的控制,本文簡要綜述了炎可寧片含量測定方法的研究進(jìn)展,以期為炎可寧片的質(zhì)量控制提供一定幫助。

    1 高效液相色譜法

    高效液相色譜法是一種高效、高靈敏度、易回收的分析分離技術(shù),廣泛應(yīng)用于中藥以及中藥制劑中多成分、微量成分的含量測定。本文中關(guān)于炎可寧片含量測定主要涉及的是分配色譜中的液-固色譜,通過配制一定濃度的對(duì)照品和供試品溶液,在平行條件下,測得供試品和對(duì)照品溶液的響應(yīng)信號(hào)(吸收峰面積),采用外標(biāo)法得出待測物的含量。

    1.1 鹽酸小檗堿 鹽酸小檗堿又稱黃連素,是一種異喹啉生物堿,主要來源于黃柏、黃連、三顆針,具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、降血糖、降血壓等藥理作用[1]?,F(xiàn)代藥理研究表示,該成分可抑制生物膜的形成,起到廣譜抗菌作用,同時(shí)抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,減少炎性反應(yīng)[2-3]。

    制劑生產(chǎn)中,黃柏以水煎提取后醇沉成稠膏入藥,受初膏濃度、溫度、醇料比等條件[4-5]的影響,鹽酸小檗堿易損失。因此鹽酸小檗堿除了能影響炎可寧片的藥效外,還能反映制劑工藝的提取、純化情況,是炎可寧片的質(zhì)量控制指標(biāo)之一。

    鹽酸小檗堿多以游離態(tài)存在,為增大其提取率,一般用鹽酸與甲醇的配比溶液對(duì)樣品進(jìn)行超聲提取。張飛[6]在研究炎可寧片中鹽酸小檗堿的提取時(shí),分別采用配比為500 ∶1和100:1 的甲醇-鹽酸溶液對(duì)炎可寧片中的鹽酸小檗堿進(jìn)行提取,前者的提取效率優(yōu)于后者。

    周靜安[7]建立了反相離子對(duì)色譜法測定鹽酸小檗堿的含量,以庚烷磺酸鈉作為反離子對(duì),Shim-pack VP-ODS(200 mm×4.6 mm,5 μm)為色譜柱,乙腈-磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相,得出鹽酸小檗堿的線性范圍為16.0~128.0 μg/ml。該方法獲得的鹽酸小檗堿含量真實(shí),但不能完全反映主藥黃柏的質(zhì)量。

    田軍等[8]對(duì)研細(xì)后的炎可寧樣品以稀乙醇為溶液進(jìn)行超聲提取,色譜柱為 C18 柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),流動(dòng)相0.05 mol/L 磷酸二氫鈉(使用磷酸調(diào)節(jié)pH 至3):乙腈(70 ∶30),檢測波長為210 nm。結(jié)果顯示,對(duì)照品與供試品的峰皆在19.1 min 出現(xiàn),且陰性對(duì)照顯示無干擾,專屬性強(qiáng)。

    陳進(jìn)等[9]和袁夢(mèng)哲等[10]將樣品除去包衣后用鹽酸-甲醇(1 ∶100)溶液超聲處理,并經(jīng)中性氧化鋁柱洗脫分離,兩者皆使用C18 作為固定相,乙腈與磷酸二氫鉀的配比溶液作為流動(dòng)相。為較大程度地除去干擾,可考慮在之后的鹽酸小檗堿研究中使用堿性氧化鋁進(jìn)行樣品的前處理[11]。

    宋冬梅等[12]和姜范成等[13]皆使用乙腈-0.1%磷酸溶液(50 ∶50)為流動(dòng)相;前者采用Inertsil ODS-3,檢測波長為345 nm。后者采用Welch Plus-C18 作為色譜柱,測定波長為265 nm。兩者在流動(dòng)相中加入了十二烷基磺酸鈉,其陰離子形式可與被測組分離子結(jié)合,可提高分離度,優(yōu)化分析效果。實(shí)際所得鹽酸小檗堿含量與根據(jù)藥典進(jìn)行分析所得理論含量不同,僅為其一半,推測可能原因之一是黃柏在經(jīng)水提醇沉的過程中丟失了部分鹽酸小檗堿,二是當(dāng)時(shí)2015 版藥典僅對(duì)味連有限度要求,因此黃連來源會(huì)影響鹽酸小檗堿含量?,F(xiàn)2020 版藥典補(bǔ)充了雅連、云連的限度要求,由此可減少品種變換所造成的含量差異。

    1.2 黃芩苷 黃芩苷是黃酮類化合物,具有抗菌、抗氧化、抗病毒和抗癌等藥理作用[14-15]。其通過直接作用于免疫細(xì)胞,抑制炎癥細(xì)胞因子,起到抗炎作用[16],但其在體內(nèi)的生物利用度偏低[17],為炎可寧片的質(zhì)量控制指標(biāo)之一。

    周靜安[18]通過設(shè)置不同的提取時(shí)間、柱溫、流動(dòng)相中乙腈與磷酸的配比進(jìn)行試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)20 min 的提取時(shí)間、30 ℃的柱溫、乙腈與0.01%磷酸溶液22 ∶78 的配比,是最佳的測定條件,為之后的黃芩苷測定提供參考。

    李鐵純等[19]和伊文敏[20]以Kromasil C18 作為色譜柱,前者以甲醇-水-磷酸(60 ∶40 ∶0.2)為流動(dòng)相,在280 nm 檢測波長處測定黃芩苷的含量;后者在316 nm 檢測波長、甲醇-冰醋酸-水(50 ∶1 ∶50)作為流動(dòng)相的條件下進(jìn)行測定。黃芩苷的測量應(yīng)加入陰性對(duì)照,驗(yàn)證其結(jié)果的真實(shí)性。

    高長青等[21]以O(shè)DS 柱分離黃芩苷,以甲醇-水-醋酸(40 ∶60 ∶1)為流動(dòng)相進(jìn)行含量測定。結(jié)果顯示,黃芩苷在8 min 出峰,且與其他成分峰無重合,黃芩苷在0.25~2.50 μg 時(shí)與峰面積呈線性關(guān)系,最低檢測限為3.7 μg/ml。經(jīng)驗(yàn)證回收率約為99%,所得含量真實(shí)。

    張軍榮等[22]和鄢長余等[23]以70%乙醇作為溶劑并加熱回流30 min 得供試品溶液。兩者皆在280 nm 波長下采用外標(biāo)法分別在Dikma C18、甲醇-水-磷酸(47 ∶53 ∶0.2)和Welch Plus-C18、流動(dòng)相甲醇-0.2%磷酸水溶液(47 ∶53)的色譜條件下對(duì)黃芩苷進(jìn)行測量。結(jié)果顯示,通過以上方法測定黃芩苷含量的專屬性強(qiáng),結(jié)果真實(shí),重復(fù)性好。

    1.3 大黃蒽醌類化合物 大黃蒽醌類化合物是大黃的有效成分,多以二蒽醌與苷結(jié)合的形式存在,包括蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚,有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等藥理作用[24]。在大黃蒽醌的提取工藝研究中,一般采用乙醇或甲醇回流提取、稀酸水解,最后三氯甲烷萃取三步驟。該提取方法用于樣品前處理能提高柱效和分離效果。

    1.3.1 大黃總蒽醌 尹永芹等[25]在色譜柱 Kromasil C18、流動(dòng)相甲醇-0.1%的磷酸水溶液、檢測波長254 nm 的色譜條件下采用梯度洗脫的方法對(duì)大黃中5種蒽醌成分進(jìn)行同時(shí)定量,能較全面地反映大黃的質(zhì)量、提取純化情況。該作者通過標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定總蒽醌含量,顯示大黃素和大黃酚所占含量比例較高,易檢測,可作為大黃制劑的特征組分。

    1.3.2 大黃酚 于遠(yuǎn)洋等[26]在色譜柱Welch Plus-C18、流動(dòng)相甲醇-0.1%磷酸溶液(85 ∶15)、測定波長254 nm 的色譜條件下對(duì)樣品進(jìn)行測定,色譜圖顯示大黃酚的保留時(shí)間約為6 min,峰形對(duì)稱,與其他成分無重合,且缺大黃的陰性樣品顯示無干擾。該方法經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,適于炎可寧片中大黃酚的測定。

    1.3.3 大黃素和大黃酚 劉譯[27]對(duì)同一廠家10 個(gè)批次的炎可寧片成分進(jìn)行測定。設(shè)置色譜條件為:色譜柱Dikma C18;流動(dòng)相甲醇-水-冰醋酸(80 ∶20 ∶1);檢測波長254 nm,在該色譜條件下,目標(biāo)物與其他組分峰分離度皆大于1.5,同時(shí)該10 批次測得含量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)皆小于6%,回收率為98%,結(jié)果真實(shí)可信。根據(jù)該實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果可得大黃素和大黃酚的含量限度,不低于0.08 mg/片(0.3 g 劑量)。

    張大軍等[28]對(duì)供試品的制備方法進(jìn)行考察,以成分含量作為指標(biāo),發(fā)現(xiàn)采用三氯甲烷作為提取溶劑,加熱提取,萃取三次以上可使目標(biāo)物提取完全。在色譜柱Shim-pack C18、流動(dòng)相甲醇-0.1%磷酸(85 ∶15)、檢測波長254 nm 的色譜條件下對(duì)樣品進(jìn)行測定,所得圖譜特征峰明顯,分離度較好。測定結(jié)果顯示每片含大黃素和大黃酚總量均不少于0.4 mg。

    林遠(yuǎn)鳳等[29]以Shimadzu C18 柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)為色譜柱,254 nm 為檢測波長,對(duì)不同組分和配比的流動(dòng)相進(jìn)行考察,最后確定甲醇-0.1%磷酸溶液(85 ∶15)為流動(dòng)相。在該條件下所得成分峰形對(duì)稱,分離度好。且經(jīng)方法學(xué)考察,大黃素0.586~29.300 μg/ml,大黃酚線性范圍為1.581~79.050 μg/ml,兩者回收率均接近100%。

    汪秀月[30]采用天津蘭博C18(200 mm×4.6 mm,5 μm)作為色譜柱,流動(dòng)相為甲醇-0.1% 磷酸溶液(85 ∶15),并對(duì)大黃素和大黃酚進(jìn)行測量。磷酸的加入抑制了酚羥基的水解,減少了色譜峰的拖尾。結(jié)果顯示在該色譜條件下,樣品濃度和峰面積有相關(guān)性,線性范圍寬,大黃素為106.5~535.5 μg/ml,大黃酚為0.207~1.035 mg/ml。

    1.3.4 大黃素和大黃酸 有研究采用Venus1lxbp-C18 柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)為色譜柱;以乙腈-0.2%磷酸溶液(65 ∶35)為流動(dòng)相對(duì)提取液進(jìn)行梯度洗脫,增加了待測成分在柱上的保留時(shí)間[31]。大黃酸約在3 min 處出峰,大黃素約在6 min 出峰,兩者與其他成分峰分離度均大于1.5%,經(jīng)方法學(xué)考察,該法適用于大黃素和大黃酸的測定,但其與其他方法一樣忽略了大黃中其他重要成分的測定,不利于對(duì)大黃藥材進(jìn)行質(zhì)量控制。

    1.4 板藍(lán)根成分 板藍(lán)根為菘藍(lán)的干燥根,具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗內(nèi)毒素、抗腫瘤等藥理作用[32-33],其成分主要為核苷、有機(jī)酸、生物堿等9 類物質(zhì),由于板藍(lán)根制劑的水煎煮工藝致使其有效成分破壞較大[34],含量太低,儀器不足以檢測。一般采用含量較大、專屬性強(qiáng)的核苷作為板藍(lán)根制劑的測定項(xiàng)[35-38]。

    1.5 綜合類 有效控制炎可寧片的質(zhì)量,多采用高效液相色譜法通過改變色譜條件同時(shí)對(duì)多種成分進(jìn)行測定,從色譜柱的型號(hào)、流動(dòng)相的組成與比例、檢測波長λ、待測成分四個(gè)方面歸納如表1[39-43],除表1 報(bào)道的文獻(xiàn)外,許學(xué)麗等[44]對(duì)三個(gè)批次炎可寧片中的鹽酸小檗堿、黃芩苷、黃芩素、蘆薈大黃素、漢黃芩素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚進(jìn)行含量測定,色譜柱為InertSustain C18,流動(dòng)相為甲醇-乙腈-0.2%磷酸溶液,檢測波長為254 nm,結(jié)果顯示鹽酸小檗堿與黃芩苷的含量最高,但不同批次含量差異較大,如鹽酸小檗堿,三批次含量RSD 大于1(精密性驗(yàn)證良好,排除分析誤差),推測可能是樣品原料質(zhì)量不均一引起的含量差異。

    表1 炎可寧片中各待測成分HPLC 測定方法比較

    2 其他方法

    2.1 區(qū)帶毛細(xì)電泳法 區(qū)帶毛細(xì)電泳法[45]在中藥分析中分析廣泛,可在色譜的基礎(chǔ)上,通過電泳對(duì)物質(zhì)進(jìn)一步分離分析。生物堿在緩沖體系內(nèi)大多帶有正電荷,一般采用區(qū)帶毛細(xì)電泳法在一定pH 值下,加入有機(jī)修飾劑,通過毛細(xì)管對(duì)樣品進(jìn)行分離,根據(jù)電泳譜圖對(duì)樣品進(jìn)行分析。該方法操作簡便,分析高效、高速,廣泛應(yīng)用于藥品的分離分析檢測。

    霍鵬等[46]建立了同時(shí)用外標(biāo)法測定炎可寧片中小檗堿、巴馬汀、藥根堿、大黃素、大黃酸含量的區(qū)帶毛細(xì)管電泳法。用甲醇超聲提取樣品兩次后合并提取液得到供試品,并對(duì)電泳條件進(jìn)行考察,在未涂層彈性石英毛細(xì)管中,確定90 mmol/L Tris-10 mmol/LCit(含30%乙腈,pH=8)的緩沖體系、25 kV 的分離電壓、8 s 的進(jìn)樣時(shí)間為較佳測定條件。該方法分辨率高,便于分離帶電離子,但巴馬汀和小檗堿由于結(jié)構(gòu)相似,難以達(dá)到基線分離。

    2.2 超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)法 液相色譜(LC)儀器與各種MS 儀器相結(jié)合[47-48],不僅可以提供藥物的含量與結(jié)構(gòu)信息,也不要求成分完全分離,且不需要揮發(fā)或衍生化,靈敏高效且易操作,具有高效的分離分析能力,還能提供化合物的質(zhì)量信息,在藥學(xué)領(lǐng)域被廣泛使用。張丹等[49]對(duì)炎可寧片中五種藥味的指標(biāo)成分黃芩苷、鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿、腺苷、大黃素的含量進(jìn)行同時(shí)測定。色譜條件:色譜柱 ACQUITY UPLC BEN C18,流動(dòng)相乙腈-0.1%甲酸;質(zhì)譜條件:電噴霧離子源,正負(fù)離子切換模式掃描,多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM)去除干擾信號(hào)。該測定方法采用色譜和質(zhì)譜兩種儀器共用分析,通過設(shè)置混合對(duì)照和陰性對(duì)照,準(zhǔn)確并高效對(duì)炎可寧片的各成分進(jìn)行測定。

    3 結(jié)語

    經(jīng)方法學(xué)研究考察,各測定方法的線性、重現(xiàn)性以及回收率等均較好,對(duì)于炎可寧片的含量測定皆具有可行性。對(duì)于炎可寧片成分的含量測定,多采用高效液相色譜法,該方法因靈敏度高、專屬性強(qiáng)、檢測限低,更適用于炎可寧片的質(zhì)量控制與分析。

    炎可寧片是由多種藥味組成的中藥復(fù)方,方中的各味藥都是不可取代的,單一成分并不能如實(shí)反映其產(chǎn)品的質(zhì)量,因此建議結(jié)合處方方解,以多成分作為炎可寧片質(zhì)量的評(píng)估指標(biāo),以便全面科學(xué)地控制藥品質(zhì)量。

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