DINP的健康效應(yīng)及機(jī)理研究進(jìn)展

孫蕾，李洪祥，劉敏，葉婷，王佳,*

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，泰安 271016 2. 貴陽學(xué)院，貴陽 550005

鄰苯二甲酸二異壬酯(di-isononyl phthalate, DINP)是一種高分子量的人工合成增塑劑，95%添加于常見的聚氯乙烯(polyvinyl chloride, PVC)塑料制品中增加塑料的可塑性和耐久性，包括食品包裝、化妝品、玩具、油漆、聚氯乙烯地板、潤滑油和粘合劑等[1]。DINP與塑料基質(zhì)以非共價(jià)形式結(jié)合，易釋放到環(huán)境中，并通過呼吸吸入、皮膚接觸和飲食攝入等多種途徑被人體吸收[2-3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DINP具有危害內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖發(fā)育系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多種毒性作用[4]。DINP等增塑劑污染已成為威脅人類健康的重要問題，受到國內(nèi)外越來越多的關(guān)注。美國環(huán)境保護(hù)局(US Environmental Protection Agency, US EPA)已將包括DINP在內(nèi)的多種鄰苯二甲酸鹽列入潛在內(nèi)分泌干擾物清單[5]。我國積極修訂中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《玩具安全 第1部分：基本規(guī)范》(GB 6675.1—2014)，控制DINP在兒童護(hù)理用品及玩具中的添加量[6]。

本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，從一般毒性、內(nèi)分泌毒性及生殖發(fā)育毒性等角度系統(tǒng)地對(duì)DINP的毒性作用及機(jī)制研究進(jìn)行綜述，為DINP的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及毒理學(xué)研究提供依據(jù)和參考。

1 DINP的人體暴露與代謝(Human exposure and metabolism of DINP)

隨著PVC塑料制品的使用，DINP不斷進(jìn)入生態(tài)環(huán)境中，DINP可通過消化道、呼吸道和皮膚接觸多種途徑進(jìn)入人體，嬰幼兒、兒童由于接觸塑料玩具等制品，DINP暴露量通常高于成人[7]。Al Qasmi等[8]研究了卡塔爾11個(gè)家庭及1個(gè)醫(yī)院室內(nèi)粉塵中的鄰苯二甲酸鹽濃度，發(fā)現(xiàn)家庭DINP濃度中值為101 μg·g-1，占總鄰苯二甲酸鹽的23%；醫(yī)院大樓DINP濃度中值為19 626 μg·g-1，占總鄰苯二甲酸鹽的94%；進(jìn)一步研究了成人、嬰幼兒體內(nèi)的非飲食暴露量，發(fā)現(xiàn)嬰幼兒每日暴露量(1 736 ng·kg-1)遠(yuǎn)高于成人(225 ng·kg-1)，其原因可能是嬰幼兒比成人更容易通過地板灰塵接觸鄰苯二甲酸酯、嬰幼兒體表面積與體積之比高于成人以及他們之間行為和生理差異。Zhang等[9]對(duì)中國天津市和滄州市農(nóng)村家庭室內(nèi)塵埃中鄰苯二甲酸酯(phthalate esters, PAEs)的含量進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)天津市家庭室內(nèi)塵埃中PAEs的含量遠(yuǎn)高于滄州市農(nóng)村地區(qū)；DINP、DEP和DNBP的濃度中值分別為0.28、0.31和42.6 μg·g-1，且DINP濃度與現(xiàn)代地板材料(膠合板/木地板)的使用密切相關(guān)(P<0.05)。

DINP在一期代謝過程形成初級(jí)代謝物水解單酯，進(jìn)一步經(jīng)過氧化反應(yīng)生成次級(jí)代謝物鄰苯二甲酸單羧基異辛酯(MCIOP)、鄰苯二甲酸單羥基異壬酯(MHINP)和鄰苯二甲酸單異壬酯(MOINP)。人類生物監(jiān)測(cè)研究表明，幾乎所有受試尿液樣本都檢測(cè)到DINP的主要代謝產(chǎn)物MHINP，只有約10%的樣本檢測(cè)到初級(jí)代謝物鄰苯二甲酸單(3,5,5-三m乙基己基)酯(MiNP)，表明次級(jí)代謝產(chǎn)物可作為檢測(cè)DINP暴露的敏感生物標(biāo)志物[10]。Iwata等[11]進(jìn)行DINP藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)人源化肝臟小鼠與對(duì)照組TK-NOG小鼠的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物不同，分別是MiNP的氧化產(chǎn)物(羧基MiNP、羥基MiNP和氧代MiNP)及其葡萄糖醛酸苷和MiNP，表明不同物種肝臟代謝的差異可能是影響DINP在體內(nèi)代謝處置的決定因素。

2 DINP的健康效應(yīng)(Health effects of DINP)

2.1 內(nèi)分泌毒性作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，DINP存在明顯的內(nèi)分泌干擾活性作用。Forner-Piquer等[12]研究了DINP對(duì)成年雄性吉列海鯛內(nèi)分泌功能的影響，考察了DINP對(duì)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，DINP通過參與脂質(zhì)生物合成影響ECS代謝基因轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而改變肝臟內(nèi)大麻素和大麻素樣介質(zhì)的水平使得成年雄性吉列海鯛的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂。食用DINP的海鯛肝臟結(jié)構(gòu)和生化成分發(fā)生了改變，脂質(zhì)和甘油三酯的含量增加，糖原和磷脂的含量降低。Ghisari和Bonefeld-Jorgensen[13]利用甲狀腺激素(thyroid hormone, TH)依賴性大鼠垂體GH3細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)研究了DINP、鄰苯二甲酸(2-乙基己基酯)(diethylhexyl phthalate, DEHP)、鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate, DBP)、鄰苯二甲酸二異癸酯(diisodecyl phthalate, DIDP)、鄰苯二甲酸二辛酯(dioctyl phthalate, DOP)和鄰苯二甲酸丁基芐酯(butyl benzyl phthalate, BBP)等6種增塑劑的甲狀腺激素干擾活性作用，并利用雌激素受體(estrogen receptor, ER)熒光素酶報(bào)告載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的MVLN細(xì)胞分析了這些增塑劑的雌激素干擾活性作用，發(fā)現(xiàn)這些增塑劑具有內(nèi)分泌干擾作用，此作用是通過干擾雌激素和甲狀腺激素系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的。Duan等[14]對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases, AITD)模型大鼠腹腔注射不同濃度DINP，研究發(fā)現(xiàn)，高劑量DINP(1.5 mg·kg-1和15 mg·kg-1)暴露加劇氧化應(yīng)激，激活A(yù)kt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制正常自噬過程、促進(jìn)甲狀腺中IL-17高表達(dá)，加劇了自身免疫性甲狀腺疾病。

2.2 生殖發(fā)育毒性作用

越來越多的證據(jù)表明，DINP具有危害生殖健康的毒性作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，男性在出生前、后接觸鄰苯二甲酸鹽與生殖發(fā)育異常密切相關(guān)，可能是DINP強(qiáng)烈的抗雄激素作用所致[15]。國內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，DINP可引起大鼠/小鼠睪丸組織病理學(xué)損傷及生理生化指標(biāo)改變。Borch等[16]用DINP(750 mg·kg-1)對(duì)妊娠期和哺乳期大鼠每天進(jìn)行灌胃處理，結(jié)果顯示，妊娠第21天雄性子代睪丸和血漿中睪酮水平降低。陳瑩瑩等[17]研究發(fā)現(xiàn)，20 mg·kg-1或更高劑量的DINP灌胃處理導(dǎo)致成年昆明系雄性小鼠(23～25 g)睪丸組織病理損傷，損傷程度與暴露劑量呈正相關(guān)。DINP對(duì)雌性的影響具有雙重性，低劑量時(shí)主要干擾類固醇的生成和卵母細(xì)胞生長，而高劑量則影響卵母細(xì)胞的成熟[18]。Boberg等[19]對(duì)妊娠期Wistar大鼠進(jìn)行DINP灌胃處理(妊娠第7天至產(chǎn)后第17天)，利用Morris水迷宮研究發(fā)現(xiàn)，DINP暴露影響子代大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，并導(dǎo)致雌性子代的行為具有雄性化特征。對(duì)于亞慢性接觸DINP的研究，Chiang和Flaws[20]對(duì)成年CD-1雌性小鼠連續(xù)灌胃DINP(20 μg·kg-1～200 mg·kg-1)10 d，分別在給藥結(jié)束后、3個(gè)月后和9個(gè)月后與雄鼠配對(duì)進(jìn)行育種試驗(yàn)，結(jié)果顯示，DINP暴露對(duì)雌性小鼠生殖系統(tǒng)有不利影響(包括生殖器官重量變化、動(dòng)情周期中斷、生育力降低、交配行為變化以及產(chǎn)仔結(jié)果的變化)。目前，人們可在較短時(shí)間內(nèi)通過檢測(cè)鄰苯二甲酸鹽暴露的敏感生物標(biāo)志物測(cè)定人體暴露于DINP引起的生殖發(fā)育方面的影響[15]。

另外，DINP暴露還會(huì)對(duì)腸道及骨骼發(fā)育產(chǎn)生不利影響。Setti等[21]用DINP(380 mg·kg-1)對(duì)Wistar雌性大鼠(妊娠第8天到出生后第30天)灌胃處理，發(fā)現(xiàn)DINP處理組大鼠機(jī)體和器官的質(zhì)量顯著降低(P<0.001)，且十二指腸中缺乏腸腺，小腸絨毛萎縮嚴(yán)重。Carnevali等[22]采用DINP污染的飼料喂養(yǎng)烏頰魚并觀察對(duì)其肌肉大分子組成和質(zhì)地變化的影響，發(fā)現(xiàn)DINP(15 μg·kg-1)暴露引起飽和鏈和不飽和鏈甘油三酯減少、脂肪含量降低、鈣蛋白和組織蛋白酶水平降低、協(xié)調(diào)蛋白的轉(zhuǎn)換紊亂，這表明DINP污染的飲食會(huì)導(dǎo)致骨骼肌成分和質(zhì)地改變。

2.3 免疫毒性

流行病學(xué)調(diào)查研究表明，接觸鄰苯二甲酸鹽會(huì)促進(jìn)兒童過敏性疾病發(fā)展[23]，增加患過敏性皮炎的概率，甚至使其變?yōu)橐赘腥倔w質(zhì)或加重病情[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，DINP可以加劇小鼠過敏性皮炎癥狀。Kang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)口攝入DINP加重異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate, FITC)引起的小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎，促進(jìn)小鼠皮膚水腫加重，血清總免疫球蛋白E和輔助性T細(xì)胞(helper T cell, Th)2增加，這種促皮炎作用通過核因子κb(nuclear factorκB, NF-κB)信號(hào)通路調(diào)節(jié)。張煥云等[26]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)皮膚持續(xù)暴露于DINP(14 mg·kg-1和140 mg·kg-1)40 d，加重了由FITC和DBP混合致敏劑引起的機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且呈劑量依賴性，表明DINP對(duì)小鼠過敏性皮炎有明顯的佐劑作用。另外，DINP與過敏性哮喘的疾病發(fā)展密切相關(guān)。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Balb/c小鼠經(jīng)口飼喂DINP(2～200 mg·kg-1)與卵清蛋白(ovalbumin, OVA)15 d，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，加重氣道壁重塑，該癥狀與免疫球蛋白E和Th2細(xì)胞因子分泌增加有關(guān)，表明DINP可以影響肺功能、引起肺組織病理學(xué)變化、誘導(dǎo)免疫分子表達(dá)及引起肺組織氧化損傷，從而與OVA協(xié)同(或佐劑作用)促進(jìn)過敏性哮喘的免疫應(yīng)答，并推測(cè)DINP的佐劑效應(yīng)可能是由Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡引起的。

2.4 心血管毒性

近年來，有關(guān)PAEs與心血管危險(xiǎn)因素(如肥胖、Ⅱ型糖尿病和高血壓)關(guān)系的研究越來越多[28]。已有研究發(fā)現(xiàn)，PAEs通過其與過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARγ)受體的結(jié)合和激活導(dǎo)致脂肪細(xì)胞生成的上升，從而導(dǎo)致肥胖。DEHP的主要代謝物鄰苯二甲酸單乙基己基酯(mono-2-ethylhexyl phthalate, MEHP)直接結(jié)合并激活PPARγ受體，從而促進(jìn)脂肪生成；PAEs干擾胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生；對(duì)2003—2008年參與美國健康與營養(yǎng)調(diào)查的6～19歲兒童的研究表明，DEHP暴露與血壓密切相關(guān)。DEHP的代謝物鄰苯二甲酸單芐酯(monobenzyl phthalate, MBzP)以及DBP的代謝物鄰苯二甲酸單乙酯(monoethyl phthalate, MEP)與舒張壓密切相關(guān)。最近研究表明，PAEs在動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓發(fā)病過程中起重要作用，PAEs相關(guān)的高血壓可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊回聲增加、內(nèi)膜中層增厚和回聲增加有關(guān)[28]。血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR)超家族成員，AT1R的激活能誘發(fā)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及心衰等心血管疾病[29]。Deng等[30]發(fā)現(xiàn)C57/BL6小鼠經(jīng)口及皮下注射方式暴露于DINP(0.15～15 mg·kg-1)6周后，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶表達(dá)增加，AT1R受體活化，eNOS的表達(dá)降低和NO的生成減少，血管阻力增加，增強(qiáng)血管收縮，進(jìn)而引起血壓升高。PAEs暴露對(duì)心血管健康的影響與機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.5 神經(jīng)毒性

人類神經(jīng)系統(tǒng)中的成熟神經(jīng)元不能增殖以進(jìn)行自我修復(fù)，因而很容易受到環(huán)境污染物的影響。盡管DINP暴露相關(guān)的其他毒性效應(yīng)研究較多，但神經(jīng)毒性作用研究較少。Ma等[31]研究了口服DINP對(duì)5～6周齡昆明鼠的神經(jīng)毒性作用，通過Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)及曠場(chǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DINP(20 mg·kg-1和200 mg·kg-1)可引起小鼠運(yùn)動(dòng)減少、認(rèn)知缺陷及焦慮等行為學(xué)改變；腦組織病理學(xué)研究表明，DINP顯著增加小鼠腦組織中腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β水平，誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成，并引起小鼠大腦海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞損傷、腦細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞損傷的表現(xiàn)包括導(dǎo)致細(xì)胞排列松散無序、細(xì)胞形狀腫脹變形、頂樹突縮短甚至消失和尼氏體減少等；免疫組化結(jié)果顯示，DINP引起半胱氨酸蛋白酶-3在CA1區(qū)和大腦皮層的表達(dá)均增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的表達(dá)急劇增加，激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞，改變了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的形狀和功能，從而，炎癥的增加引發(fā)氧化應(yīng)激并最終導(dǎo)致小鼠腦損傷及行為改變。

3 DINP的毒作用機(jī)理(Toxic effect of DINP and its mechanism )

3.1 DINP活化NF-κB，促進(jìn)ROS生成

NF-κB是許多信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子，比如炎癥、免疫、細(xì)胞增殖和凋亡等。NF-κB通路的激活與內(nèi)分泌有關(guān)且能促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)[32]。Kang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)FITC致敏的同時(shí)經(jīng)口暴露DINP，激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)的生成，進(jìn)而激活瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1)的活性，提高TRPA1表達(dá)，促進(jìn)IL-6和Th2等細(xì)胞因子的分泌，從而加劇小鼠過敏性皮炎癥狀。另外，他們發(fā)現(xiàn)DINP與FITC混合暴露能促進(jìn)ROS生成，激活轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription3, STAT 3)、STAT 5和STAT 6，進(jìn)而開啟致敏過程、加重變態(tài)反應(yīng)性皮炎[24]。Duan等[32]研究發(fā)現(xiàn)DINP和甲醛均可引起氧化應(yīng)激及NF-κB活化，從而導(dǎo)致腦內(nèi)促炎癥因子表達(dá)增加，加重大腦神經(jīng)炎癥。

3.2 DINP調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡

輔助性T細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子并參與人體多種免疫，其中Th1介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2介導(dǎo)體液免疫，Th1/Th2在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡，從而保證人體免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。當(dāng)有病原菌侵入時(shí)，Th1/Th2平衡發(fā)生相對(duì)偏移，導(dǎo)致人體免疫傾向于細(xì)胞免疫或者體液免疫，達(dá)到殺滅病原體的作用，之后再分泌有抑制作用的細(xì)胞因子，使之恢復(fù)平衡，防止免疫作用擴(kuò)大。Hwang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，DINP通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡誘導(dǎo)哮喘發(fā)生，DINP促進(jìn)CD4+T細(xì)胞對(duì)Th2的極化、抑制Th1極化，打破Th1/Th2平衡進(jìn)而誘導(dǎo)哮喘。另外，DINP可誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞因子(IL-4和IL-5等)及免疫球蛋白(IgE和IgG1)表達(dá)增加，降低Th1應(yīng)答相關(guān)的IFN-γ和IgG2a水平，并且促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤和過碘酸-雪夫(periodic acid-Schiff stain, PAS)陽性的杯狀細(xì)胞增生，誘導(dǎo)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)-1和caspase-3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)氣道炎癥。

3.3 DINP激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

磷酸肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/Akt/mTOR)信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞的存活、生長增殖、遷移及糖代謝等過程。Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn)，DINP(50 mg·kg-1)促進(jìn)幼鼠肺阻力增加、Akt磷酸化和NF-κB核轉(zhuǎn)位增強(qiáng)，Th2細(xì)胞因子水平增加，這表明DINP通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路提高Th2細(xì)胞因子水平，進(jìn)而增強(qiáng)OVA誘導(dǎo)的過敏性氣道反應(yīng)。哺乳動(dòng)物的mTOR可負(fù)調(diào)控甲狀腺細(xì)胞的自噬，Akt/mTOR通路可直接調(diào)控自噬。DINP(15 mg·kg-1)抑制甲狀腺細(xì)胞的正常自噬和IL-17的表達(dá)，提高甲狀腺中ROS水平加重氧化應(yīng)激，激活A(yù)kt/mTOR通路，進(jìn)而加重自身免疫性甲狀腺疾病，采用維生素E阻斷氧化應(yīng)激或Akt/mTOR通路阻斷劑雷帕霉素可減輕自身免疫性甲狀腺病(AITD)的病情和抑制正常的自噬作用[14]。

3.4 DINP影響內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ESC)是細(xì)胞內(nèi)一種信號(hào)系統(tǒng)，影響睡眠、食欲、疼痛、炎癥、記憶、情緒和生殖等，有助于調(diào)節(jié)人體所有主要系統(tǒng)的平衡，確保所有系統(tǒng)能彼此協(xié)同工作。隨著脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)活性的增加，DINP(1.5 mg·kg-1)降低了內(nèi)源性大麻素和內(nèi)源性大麻素類介質(zhì)的水平，通過降低11-酮基睪酮(11-ketotestosterone, 11-KT)顯著影響類固醇生成，從而在繁殖季節(jié)對(duì)雄性平頭海燕的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[36]。

4 總結(jié)展望(Conclusion and prospects)

塑化劑DINP的暴露在人類整個(gè)生命周期中廣泛存在，DINP能通過激活NF-κB、促進(jìn)ROS生成、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路等過程作用于人體，在一定程度上對(duì)機(jī)體的生殖發(fā)育系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生不利影響，減少DINP暴露對(duì)于降低上述系統(tǒng)疾病發(fā)病率具有重要意義。目前有關(guān)DINP毒性及其機(jī)理的研究存在以下問題。(1)DINP是生活用品中常見的添加物，因生殖毒性等毒性作用顯著低于DEHP和DBP等被認(rèn)為是安全的；雖然DINP生物半減期短、短時(shí)間內(nèi)低劑量接觸對(duì)機(jī)體無明顯的不利健康影響，但長期接觸使用含有DINP的物品可能對(duì)機(jī)體健康造成潛在風(fēng)險(xiǎn)。(2)與DEHP等鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)相比，DINP相關(guān)的體內(nèi)、外研究較少，并且缺乏人群暴露控制實(shí)驗(yàn)研究；加強(qiáng)DINP重復(fù)暴露及重復(fù)健康隨訪之間關(guān)系的縱向研究，可能為DINP暴露對(duì)人體健康(如心血管健康等)的影響提供有力證據(jù)。(3)DINP暴露所致有害作用的最低劑量和安全限值尚未確定，尤其嬰幼兒產(chǎn)品及職業(yè)環(huán)境中DINP的安全限值亟待確定。(4)DINP是否具有特殊毒性作用目前尚無報(bào)道。因此，有必要針對(duì)DINP的毒作用及機(jī)理開展進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及人群流行病學(xué)研究，建立健全DINP環(huán)境暴露相關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，為DINP相關(guān)疾病的防治提供更多的科學(xué)證據(jù)。

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