海藻酸鈉微球制備方法進(jìn)展

周燁，雷世嬋，羅勉，羅航，羅玉馨，韓寧娟

（西安培華學(xué)院，陜西西安 710125）

海藻酸鈉是從褐藻類(lèi)的海帶中提取的副產(chǎn)物，是一種天然的聚陰離子多糖，具有藥物制劑輔料所需的粘性、溶解性、穩(wěn)定性和安全性，常被制作成海藻酸鈉微球緩釋制劑，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。本文就海藻酸鈉的理化性質(zhì)、微球的制備方法及海藻酸鈉微球在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜合闡述，為海藻酸鈉緩釋微球的制備及優(yōu)化提供依據(jù)。

1 海藻酸鈉的理化性質(zhì)

海藻酸鈉由α-L-古羅糖醛酸與其立體異構(gòu)體β-D-甘露糖醛酸兩種結(jié)構(gòu)單元以三種方式通過(guò)α-(1-4)糖苷鍵聚合而成的一種無(wú)支鏈的線性嵌段的陰離子多糖聚合物，具有良好的溶膠-凝膠性質(zhì)。當(dāng)海藻酸鈉的含水量大于95%時(shí)，很容易從溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，其凝膠結(jié)構(gòu)有利于促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝，并對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定有一定作用，從而維持生物細(xì)胞的活性[1]。

2 微球的制備方法

2.1 乳化離子交聯(lián)法

乳化離子交聯(lián)法是將海藻酸鈉溶液和指定藥物混合后均勻滴加到含乳化劑的油相中，制得W/O（油包水型）乳劑，再加入多價(jià)陽(yáng)離子進(jìn)行攪拌，交聯(lián)反應(yīng)一段時(shí)間分離得到載藥微球[2]，其中影響微球球型的重要因素是油水的體積比。海藻酸鈉微球可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間，降低給藥劑量，提高其順應(yīng)性，使藥物的療效達(dá)到最佳。常見(jiàn)的多價(jià)陰離子交聯(lián)劑包括低分子質(zhì)量反離子交聯(lián)劑、疏水性反離子交聯(lián)劑和高分子質(zhì)量陰離子交聯(lián)劑等。海藻酸鈉可以被二價(jià)陽(yáng)離子如Ca2+和Zn2+交聯(lián)反應(yīng)形成“蛋格”結(jié)構(gòu)而瞬時(shí)凝膠化，形成凝膠微球，這種微球作為藥物載體常被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3]。

Ishihara等[4]采用疊氮苯甲酸和乳糖取代2.0%～2.5%的殼聚糖氨基從而制備出了殼聚糖衍生物，其衍生物的10～30 mg/mL水溶液通過(guò)90 s的紫外線照射，使得疊氮和氨基之間發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成殼聚糖微球。歐洲等國(guó)家發(fā)展了聚乙烯交聯(lián)法，將聚乙烯樹(shù)脂和硅烷混合，通過(guò)與水汽在內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成一種可交聯(lián)的化合物。這種交聯(lián)聚乙烯的耐熱性、不熔性及耐環(huán)境應(yīng)力開(kāi)裂性比普通的聚乙烯更好[5]。

2.2 注滴法

注滴法是目前用得最多的一種方法。通常將海藻酸鈉溶液用注射器均勻滴入帶有陽(yáng)離子的溶液中。受針管口徑大小不均、液滴下落距離不等、海藻酸鈉溶液具有粘度性（容易造成微球與微球之間的粘連）等因素的影響，所制備的微球球型會(huì)有所差異。其中海藻酸鈉濃度對(duì)微球制備的影響尤為關(guān)鍵。當(dāng)海藻酸鈉溶液濃度在6%左右時(shí)，微球的形態(tài)比較圓整、均勻[3,6-7]；當(dāng)海藻酸鈉溶液濃度過(guò)低時(shí)，很難聚合成球狀，同時(shí)出現(xiàn)絮狀物；當(dāng)濃度過(guò)高時(shí)，容易堵住注射器針管口。這種制備方法會(huì)導(dǎo)致微球球型大小不一或出現(xiàn)凹陷，同時(shí)生產(chǎn)效率低下，不適用于大批量生產(chǎn)，較適用于實(shí)驗(yàn)室制備。谷繼偉等[8]用靜電滴法制得粒子直徑小于1 mm的奧沙普秦殼聚糖-海藻酸鈉緩釋微球。

2.3 噴霧干燥法

噴霧干燥法是通過(guò)霧化器把海藻酸鈉溶液噴散成霧滴，并在高溫氣流中使霧滴干燥而形成的粉狀制品。此法在100年前就已開(kāi)始使用，其在制備過(guò)程中基本沒(méi)有藥物含量的損失，操作便捷、成本較低、生產(chǎn)能力高，能夠保證每個(gè)微球的大小相同、藥物含量接近，從而滿足微球的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。Soane[9]通過(guò)噴霧法制備出空微球，Hadinoto等[10]通過(guò)噴霧法實(shí)現(xiàn)藥物的負(fù)載。

2.4 水凝膠模板法

水凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的固體材料，一般被分為宏觀凝膠和微觀凝膠。水凝膠模板法是用懸浮乳液聚合的方法，在空間上獲得具有一定尺寸的微球。其優(yōu)點(diǎn)是可塑性強(qiáng)、方便、適應(yīng)性好。因此，可以根據(jù)需要調(diào)整模板進(jìn)而調(diào)整微球的大小，所以在實(shí)驗(yàn)中能適當(dāng)調(diào)整微球大小使載藥后的藥效達(dá)到最佳[11]。Wang等[12]在N-異丙基丙烯酰胺和4-乙烯吡啶的共聚水凝膠中通過(guò)CaCO3的原位礦化反應(yīng)合成無(wú)機(jī)復(fù)合粒子。此外，吳華濤等[13]不僅制備出表面圖案化無(wú)機(jī)高分子復(fù)合微球材料，同時(shí)還制備出了含兩種金屬成分的多層核-殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合微球材料。

2.5 膜乳化與機(jī)械乳化相結(jié)合

該方法是將海藻酸鈉與藥物通過(guò)攪拌乳化，獲得具有藥效的載藥微球。劉偉等[14]利用乳化交聯(lián)法，用機(jī)械攪拌的方法制備出了海藻酸鈣微球。將獲得的微球放在儲(chǔ)液罐中，在罐上端通入氮?dú)?，下端連接膜乳化器，最后收集固化。單一使用膜乳化方法得到的微球顆粒大多直徑不一，而通過(guò)膜乳化方法與機(jī)械乳化相結(jié)合，不僅可以保證藥效不變，還能統(tǒng)一載藥微球的直徑[15]。

3 展望

海藻酸鈉具有較好的生物相容性和穩(wěn)定性，將其制作成微球，可以通過(guò)延長(zhǎng)藥物作用于靶點(diǎn)的時(shí)間來(lái)增強(qiáng)藥效，而且將帶有藥物的海藻酸鈉微球放置于常溫下密封保存相當(dāng)穩(wěn)定。所以，海藻酸鈉是非常良好的藥物載體。淀粉是一種多羥基物質(zhì)，可降解性很強(qiáng)，對(duì)環(huán)境污染小，分子中含有醇羥基，可以與三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉等交聯(lián)劑中的官能團(tuán)交聯(lián)形成微球。這種微球具有比表面積大、高效低毒、無(wú)免疫原性以及定向緩釋輸送等多種特性。若聯(lián)合淀粉與海藻酸鈉制備成復(fù)合載藥微球，既對(duì)人體無(wú)毒害，又可實(shí)現(xiàn)藥物緩釋?zhuān)瑴p少服藥次數(shù)，從而降低藥物的毒副作用，提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。

目前，市面上出現(xiàn)了許多不同材料制成的微球，可以將其應(yīng)用于藥物治療上，還可以應(yīng)用于工業(yè)、食品加工等領(lǐng)域，給人類(lèi)的生活帶來(lái)了許多便利。微球制劑產(chǎn)品附加值較高，市場(chǎng)前景廣闊，已經(jīng)成為越來(lái)越多研究者的研究熱點(diǎn)。未來(lái)研究者可以研發(fā)更多的新興材料，并開(kāi)發(fā)更加方便有效的藥物來(lái)治療人類(lèi)的疾病。

4 結(jié)語(yǔ)

海藻酸鈉是海藻產(chǎn)生的一種衍生物，具有藥物制劑輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性及生物相容性。采用乳化離子交聯(lián)法、注滴法、噴霧干燥法和水凝膠模板法等將海藻酸鈉制備成微球，可以發(fā)揮其在新型藥物載體方面的巨大潛力。由于每種制備方法都有其特點(diǎn)，因此在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)合理選用。