高孕激素狀態(tài)下促排卵方案在卵巢低反應(yīng)患者中的治療進(jìn)展

鄭媛媛，徐士儒，肖珊，王絲絲，朱娟娟，王燕

(深圳中山泌尿外科醫(yī)院生殖中心，深圳 518045)

雖然現(xiàn)代生殖技術(shù)逐漸進(jìn)步，但是卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response，POR)仍舊是輔助生殖領(lǐng)域需要攻克的難點(diǎn)之一。因?yàn)榕陨挲g推后，以及我國(guó)二孩政策的實(shí)施，有生育需求的POR患者數(shù)量也在不斷增加。POR患者因?yàn)楂@得的卵母細(xì)胞數(shù)量較少，而造成可用胚胎數(shù)量降低，最終不能獲得理想的妊娠結(jié)局。因此適用于POR患者的誘導(dǎo)排卵方案是目前很多學(xué)者研究的方向。在輔助生殖技術(shù)中，傳統(tǒng)的促排卵方案是通過(guò)垂體降調(diào)節(jié)抑制LH峰，使卵泡發(fā)育同步化。而在高孕激素狀態(tài)下的促排卵方案中，孕激素主要是通過(guò)作用于下丘腦中的受體從而抑制雌激素誘導(dǎo)形成的LH峰，這一新的促排卵方案在臨床上治療卵巢低反應(yīng)患者的應(yīng)用逐漸增多。本文匯集了國(guó)內(nèi)外關(guān)于POR患者在高孕激素狀態(tài)下采用的促排卵治療方案的研究進(jìn)展。

一、POR定義

當(dāng)前大家普遍采納的POR診斷標(biāo)準(zhǔn)是2011年，歐洲發(fā)布的關(guān)于POR的博洛尼亞共識(shí)[1]：(1)年齡≥40歲或與卵巢反應(yīng)不良有關(guān)的危險(xiǎn)因素；(2)卵巢低反應(yīng)，即之前誘導(dǎo)排卵方案過(guò)程中獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量≤3個(gè)；(3)卵巢低儲(chǔ)備：抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml或竇卵泡數(shù)(AFC)<7個(gè)；以上3條標(biāo)準(zhǔn)中至少符合2條，則可診斷為POR。但在POR患者中，符合博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者異質(zhì)性差異較大，可能出現(xiàn)不同預(yù)后[2]。2016年，Humaidan等[3]提出的波塞冬標(biāo)準(zhǔn)將POR患者進(jìn)行了更詳細(xì)的分層：(1)年齡<35歲，卵巢儲(chǔ)備功能正常(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5個(gè)，既往誘導(dǎo)排卵獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量<9個(gè))；(2)年齡≥35歲，卵巢儲(chǔ)備功能正常(AFC≥5個(gè)，AMH≥1.2 ng/ml，既往誘導(dǎo)排卵獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量<9個(gè))；(3)年齡<35歲，卵巢儲(chǔ)備功能低下(AFC<5個(gè)，AMH<1.2 ng/ml)；(4)年齡≥35歲，卵巢儲(chǔ)備功能低下(AFC<5，AMH<1.2 ng/ml)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大約有9%～25%的患者會(huì)發(fā)生POR[4]。對(duì)于POR患者，理想的誘導(dǎo)排卵方案是能夠防止提早排卵，同時(shí)減少誘導(dǎo)排卵藥物的使用。

二、高孕激素狀態(tài)下促排卵方案的誕生

月經(jīng)周期中，排卵以后到月經(jīng)來(lái)潮前一天為黃體期。黃體期階段，機(jī)體的內(nèi)源性孕激素水平較高，是由于排卵后的黃體會(huì)分泌大量的孕激素。2010年Bedoschi等[5]在有緊急生育要求的癌癥患者的黃體期誘導(dǎo)排卵，并獲得成熟的卵母細(xì)胞，生育力得以保存；Kuang等[6]的研究表明，在黃體期促排卵(LPS)不會(huì)出現(xiàn)早發(fā)LH峰，并推測(cè)內(nèi)源性的高孕激素水平可以抑制LH峰；Boots等[7]對(duì)338名不孕患者資料進(jìn)行的Meta分析提示，在月經(jīng)周期的任一時(shí)期，都可以進(jìn)行促排卵，并且卵母細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量在黃體期促排卵方案中不受影響。2014年Kuang等[8]提出的雙重刺激方案，就是在同一個(gè)月經(jīng)周期中的卵泡期和黃體期分別進(jìn)行刺激，為女性生育力保留提供了新的選擇，也為POR患者提供了更多的取卵機(jī)會(huì)；次年Kuang等[9]又提出了卵泡期高孕激素促排卵方案(PPOS)，即在卵泡期促排卵時(shí)給予外源性的孕激素，可以起到抑制LH峰的作用，獲得與短方案相似的促排卵效果和臨床妊娠結(jié)局。LH峰是即將排卵的可靠指標(biāo)，會(huì)發(fā)生在排卵前的36 h，為了抑制LH峰，使卵泡發(fā)育同步化，垂體降調(diào)節(jié)是常規(guī)促排卵方案的主要方法。近年來(lái)，在輔助生育技術(shù)中，孕激素開(kāi)始被用于抑制LH峰。臨床研究證明，無(wú)論是黃體期內(nèi)源性的高孕激素水平，還是卵泡期添加外源性的高孕激素，均可抑制LH峰的發(fā)生[10]。孕激素主要是作用于下丘腦弓狀核和前腹側(cè)室旁核中的受體，抑制雌二醇誘導(dǎo)的LH和促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌，降低LH的脈沖頻率。雌、孕激素對(duì)下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)有著關(guān)鍵作用，在添加雌激素前添加孕激素，或同時(shí)給予雌、孕激素，可以抑制雌激素誘導(dǎo)的LH峰[11]。

三、卵泡募集理論

不同的誘導(dǎo)排卵方案均是在以下3種卵泡募集理論的基礎(chǔ)上衍生的方案[12]：?jiǎn)尾雅菽技碚撌侵冈谝淮卧陆?jīng)周期中的卵泡期或者黃體期僅發(fā)生一次卵泡的募集；連續(xù)募集理論是指卵泡在整個(gè)月經(jīng)周期中是不斷發(fā)育的，在卵泡成熟的過(guò)程中，優(yōu)勢(shì)卵泡會(huì)被隨機(jī)挑選出來(lái)；卵泡波理論是指在一個(gè)月經(jīng)周期中，可以發(fā)生2～3次卵泡募集。目前，越來(lái)越多的研究表明卵泡的募集是多波的。Baerwald等[13]的研究表明，在女性卵泡發(fā)育的過(guò)程中，出現(xiàn)三波卵泡者占32%，出現(xiàn)兩波卵泡者占68%。雖然排卵波發(fā)生在卵泡早期，無(wú)排卵波發(fā)生在黃體期，但黃體期也可以選出優(yōu)勢(shì)卵泡。卵泡波理論挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)單波卵泡理論，為黃體期促排卵(LPS)方案提供了理論依據(jù)，同時(shí)也為控制性促排卵提供了新的選擇[14]。

四、POR患者在高孕激素狀態(tài)下促排卵方案的臨床選擇

1.黃體期促排卵方案(LPS)：既往的研究表明，如果傳統(tǒng)的誘導(dǎo)排卵方案無(wú)法獲得可用胚胎，POR患者可選擇黃體期誘導(dǎo)排卵，獲得理想結(jié)果[15]。有研究表明，對(duì)于POR患者而言，LPS方案比拮抗劑方案得到的卵母細(xì)胞和可用胚胎更多，但臨床妊娠率無(wú)顯著差異[16-17]。在POR患者中，與傳統(tǒng)的卵泡期誘導(dǎo)排卵方案相比，雖然LPS方案的HMG用量較高、促排時(shí)間較長(zhǎng)，但LPS方案的優(yōu)勢(shì)在于周期取消率較低，獲得的整倍體囊胚率與卵泡期誘導(dǎo)排卵方案相近[18-19]。

2.卵泡期和黃體期雙重刺激方案(DuoStim)：Xu等[20]報(bào)道了1例高齡POR患者在傳統(tǒng)促排卵方案失敗后，在黃體期繼續(xù)促排卵，得到了成熟卵母細(xì)胞并形成良好胚胎，說(shuō)明對(duì)于POR患者而言，可以在一個(gè)月經(jīng)周期的卵泡期和黃體期多次進(jìn)行卵巢刺激。2014年Kuang等[8]提出了雙重刺激方案，也稱上海方案，即對(duì)POR患者的同一月經(jīng)周期的卵泡期和黃體期均進(jìn)行促排卵，共取卵兩次，發(fā)現(xiàn)黃體期得到的卵母細(xì)胞數(shù)高于卵泡期，卵泡期和黃體期獲得的胚胎的發(fā)育潛力沒(méi)有顯著差異，此方案的周期取消率降低到31.6%。多項(xiàng)研究表明，采取雙刺激治療方案的POR患者，第二階段(黃體期)獲得的卵母細(xì)胞比第一階段(卵泡期)更多[21-23]。Madani等[24]的結(jié)果表明，對(duì)于POR患者而言，雙刺激方案中兩個(gè)階段獲得的卵母細(xì)胞數(shù)無(wú)顯著差異，但在卵泡期刺激所獲卵的受精率和冷凍胚胎數(shù)顯著高于黃體期，并且卵泡期獲得的卵母細(xì)胞質(zhì)量較好。現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)于POR患者采用雙刺激方案的促排效果結(jié)論不一，需要進(jìn)行更多的研究。但對(duì)于POR患者來(lái)說(shuō)，雙重刺激方案是一種新的選擇，在一個(gè)月經(jīng)周期連續(xù)取卵可以縮短獲卵時(shí)間，增加可用胚胎數(shù)[25-30]。

3.卵泡期高孕激素狀態(tài)下促排卵方案(PPOS)：既往的研究表明，在月經(jīng)周期的卵泡期給予外源性的孕酮，如醋酸甲羥孕酮(MPA)，可以抑制早發(fā)LH峰。Chen等[31]發(fā)現(xiàn)，在POR患者中，采用PPOS方案比自然周期方案的獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)顯著增多，早發(fā)LH峰的發(fā)生率顯著降低。Huang等[32]研究表明，采用PPOS方案的POR患者比采用拮抗劑方案的POR患者可以獲得更高的受精率、MⅡ卵母細(xì)胞率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，而促排卵的用藥量和時(shí)間、扳機(jī)日的LH水平無(wú)顯著差異。Chen等[33]的研究表明，對(duì)于POR患者而言，PPOS方案的早發(fā)LH峰的發(fā)生率比拮抗劑方案更低，盡管PPOS方案獲得的胚胎均需行全胚冷凍擇期移植，但不影響妊娠率。La Marca等[34]的結(jié)果表明，PPOS方案可獲得與拮抗劑方案相近的整倍體囊胚數(shù)量。Zolfaroli等[35]的研究表明，新生兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)在PPOS方案中沒(méi)有升高。此外，POR患者采用PPOS方案比微刺激方案可獲得較高的優(yōu)胚率和較低的促排取消率[36-37]?？傮w而言，PPOS方案通過(guò)預(yù)防早發(fā)LH峰，為POR患者提供了更多的選擇。雖然在PPOS方案中常規(guī)使用的孕激素為MPA，但也有學(xué)者提出了其它孕激素制劑在PPOS方案中的應(yīng)用，如地屈孕酮和安琪坦，均可以作為孕激素替代制劑，獲得與MPA相似的誘導(dǎo)排卵效果[38-39]。Huang等[40]的研究表明，在PPOS方案中使用地屈孕酮對(duì)新生兒是一個(gè)安全的選擇，不會(huì)增加新生兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，高孕激素水平下誘導(dǎo)排卵是一種新的治療方案，但由于子宮內(nèi)膜不同步，需要冷凍和解凍胚胎，使得其應(yīng)用受到一定限制。隨著冷凍保存技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，玻璃化冷凍的廣泛應(yīng)用為高孕激素促排卵方案全胚冷凍策略提供了保障，但仍需更大樣本的數(shù)據(jù)包括基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究評(píng)估其有效性和子代安全性。我們也需要通過(guò)更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證高孕激素促排卵方案與常規(guī)促排卵方案的優(yōu)劣。高孕激素狀態(tài)下促排卵方案無(wú)論是內(nèi)源性或是外源性的高孕激素均可抑制LH峰的發(fā)生，其臨床價(jià)值及促排效果值得進(jìn)一步的研究。隨著對(duì)高孕激素促排卵方案認(rèn)識(shí)的加深、更多數(shù)據(jù)樣本的積累及臨床實(shí)踐的優(yōu)化，希望高孕激素促排卵方案能為POR患者帶來(lái)更多的獲益。