托比司他治療慢性腎臟病伴高尿酸血癥的Meta分析

張治琴 張蓮 查冬青 胡純 王睿 吳小燕

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院腎內(nèi)科

慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)是21世紀(jì)關(guān)注的全球性健康問題，是一種進(jìn)展性、不可逆的疾病，并會(huì)導(dǎo)致終末期腎病，造成生活質(zhì)量的下降和病死率的增高。因此，研究CKD的進(jìn)展及惡化的危險(xiǎn)因素極為重要。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)被認(rèn)為是加速CKD進(jìn)展的重要因素，其機(jī)制與黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)激活、產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，造成內(nèi)皮功能受損，引發(fā)炎癥反應(yīng)和破壞腎小管、腎小球功能有關(guān)。事實(shí)上CKD與HUA互為因果，CKD患者的低腎小球?yàn)V過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)和近端小管對(duì)濾過尿酸的功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致HUA，同時(shí)尿酸沉積于腎小管等腎組織會(huì)激活上述機(jī)制加重腎損傷。尿酸刺激腎小動(dòng)脈的血管平滑肌細(xì)胞增殖會(huì)誘導(dǎo)腎小球高血壓、腎血管阻力升高、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)的激活、腎血流減少導(dǎo)致腎動(dòng)脈病變進(jìn)而可能影響高血壓，而腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白通透性增高和腎小管對(duì)濾出蛋白的回吸收障礙還會(huì)出現(xiàn)白蛋白尿。此外，CKD伴HUA者還伴有其他常見癥狀如肌酐清除率下降，尿素氮增高，炎癥因子的增高等，最終疾病難以逆轉(zhuǎn)，進(jìn)展為尿毒癥。

目前臨床上常用的抑制尿酸合成的藥物主要為XO抑制藥，有別嘌呤醇、非布司他和托比司他，但別嘌醇抑制鳥嘌呤的形成，且干擾嘧啶代謝合成DNA，因此存在較多的不良反應(yīng)[1-3]。非布司他是一種強(qiáng)大的XO抑制藥，使用較小的劑量就能產(chǎn)生強(qiáng)大的XO抑制作用，而且不干擾嘌呤及嘧啶的代謝，因此不良反應(yīng)比別嘌醇小，是現(xiàn)今應(yīng)用廣泛的降尿酸藥物[4-5]。作為2013年在日本上市的新型XO抑制藥，與非布司他49%會(huì)通過腎排泄，其余通過肝等排泄的比率而言，托比司他100%經(jīng)過肝代謝和膽汁排泄，不會(huì)經(jīng)過腎排泄，將大大減少腎臟負(fù)擔(dān)，理論上更加適合腎功能不全的痛風(fēng)患者[6-7]。本研究就已發(fā)表的符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行Meta分析評(píng)價(jià)托比司他對(duì)CKD伴HUA的有效性及安全性，從而給臨床用藥提供一定的參考。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索及篩選

檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)中從建庫(kù)至2020年5月關(guān)于托比司他治療CKD伴HUA的研究，并研讀其參考文獻(xiàn)。英文檢索詞有Topiroxostat、chronic kidney disease(CKD)、hyperuricemia。中文檢索詞有托比司他、托匹司他、托吡司他、慢性腎臟病、高尿酸。中英文文獻(xiàn)的檢索均采用主題詞及自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。

由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對(duì)比篩選結(jié)果，若存在意見分歧將由第3名研究員協(xié)助解決。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為RCT；(2)研究對(duì)象為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的CKD伴HUA患者；(3)研究目的為比較托比司他與安慰劑或傳統(tǒng)藥物治療CKD伴HUA的療效及安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT或無對(duì)照實(shí)驗(yàn)；(2)涉及健康人群的臨床試驗(yàn)；(3)隨訪時(shí)間不明確的實(shí)驗(yàn)；(4)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

二、文獻(xiàn)提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取，提取的資料包括：(1)第一作者、發(fā)表年份等；(2)納入研究樣本量及患者基線特征；(3)試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施；(4)結(jié)局指標(biāo)包括尿酸(UA)、eGFR、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、尿蛋白陽性事件和不良事件(adrerse event,AE)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，二分類資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間(95%CI)。通過χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若無明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用森林圖分析Meta分析中的異質(zhì)性來源。對(duì)試驗(yàn)組(托比司他)和對(duì)照組以下的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析：(1)相對(duì)于基線平均尿酸水平的變化值；(2)相對(duì)于基線平均eGFR水平的變化值；(3)相對(duì)于基線平均SBP水平的變化值；(4)相對(duì)于基線平均DBP的變化值；(5)試驗(yàn)組和對(duì)照組尿白蛋白陽性發(fā)生情況；(6)試驗(yàn)組和對(duì)照組AE發(fā)生情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

按要求共檢索到263篇文獻(xiàn)：Pubmed 72篇，cochrane library 37篇，Embase 104篇，web of science 52篇，知網(wǎng)、萬方等2篇。剔除非臨床研究或動(dòng)物研究131篇，閱讀摘要及題目后排除綜述、會(huì)議論文、藥代動(dòng)力學(xué)，無法得到數(shù)據(jù)等文獻(xiàn)129篇，最后得文獻(xiàn)共7篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

此Meta分析中，共納入7篇文獻(xiàn)，納入研究基本特征見表1，其中兩項(xiàng)是以非布司他作為對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)，RCT共6項(xiàng)，安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)有3項(xiàng)，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象是透析患者，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象是糖尿病腎病患者。文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見圖2，納入文獻(xiàn)無測(cè)量偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚，部分文獻(xiàn)有選擇偏倚和實(shí)施偏倚。

三、Meta分析的結(jié)果

1.對(duì)尿酸的影響 在涉及UA的研究文獻(xiàn)中，共有4篇文獻(xiàn)，178例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.80)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他降低CKD伴HUA的UA水平明顯高于對(duì)照組(MD=-2.43，95%CI-2.67～-2.19，P<0.01)，見圖3。有兩篇文獻(xiàn)與非布司他比較，共104例患者，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=97%，P<0.01)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，表明托比司他與非布司他在CKD伴HUA中降UA效果無明顯差異(MD=-1.09，95%CI-3.44～1.26，P=0.36)，見圖4。

2.對(duì)eGFR的影響 在涉及eGFR的研究文獻(xiàn)中，共2篇138例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他對(duì)CKD伴HUA的eGFR無明顯影響(MD=0.44，95%CI-4.25～5.13，P=0.85)，見圖5。

3.對(duì)SBP的影響 在涉及SBP的研究文獻(xiàn)中，共2篇191例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=52%，P=0.15)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他對(duì)CKD伴HUA的SBP無明顯影響(MD=-4.02，95%CI-11.66～3.63，P=0.30)，見圖6。

4.對(duì)DBP的影響 在涉及DBP的研究文獻(xiàn)中，共2篇191例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=12%，P=0.29)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他對(duì)CKD伴HUA的DBP無明顯影響(MD=-1.04，95%CI-4.54～2.46，P=0.56)，見圖7。

5.對(duì)尿蛋白的影響 在涉及尿蛋白陽性率的研究文獻(xiàn)中，共2篇168例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他會(huì)使CKD伴HUA的尿蛋白陽性率降低(OR=0.33，95%CI0.11～0.97，P=0.04)，見圖8。

6.對(duì)AE的影響 在涉及AE的研究文獻(xiàn)中，共2篇187例患者，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=62%，P=0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明托比司他對(duì)CKD伴HUA的AE無明顯影響(OR=1.57，95%CI0.54～4.55，P=0.41)，見圖9。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

討 論

越來越多的文獻(xiàn)研究證明HUA與CKD、終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的發(fā)生明顯相關(guān)，所以將血清UA水平控制在正常范圍，對(duì)CKD及ESRD的治療有關(guān)鍵意義[15-16]。研究表明，UA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有促炎反應(yīng)，可降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)水平，刺激C反應(yīng)蛋白釋放[17]。血清中的尿酸通過激活黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)加重腎臟損傷，XO的活化會(huì)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生及激活氧化應(yīng)激，與高UA共同引起血管損傷和器官功能障礙，同時(shí)ROS降低NO的產(chǎn)生，激活血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎小管功能障礙[18]。另一方面，尿酸鹽可激活炎癥小體引發(fā)炎癥，也加重腎小管損傷[19]。有研究主張XO抑制劑可能與降血壓協(xié)同保護(hù)腎功能[20]。因此，XO抑制劑對(duì)CKD伴HUA有降UA作用，同時(shí)可以延緩CKD進(jìn)展為ESRD。

托比司他，一種新型XO抑制藥，與非布司他49%會(huì)通過腎排泄其余通過肝等排泄而言，其100%經(jīng)過肝代謝和膽汁排泄，不會(huì)經(jīng)過腎排泄，所以理論上比非布司他更加適合腎功能不全的痛風(fēng)患者。本研究結(jié)果中，雖在前言中提及與腎功能相關(guān)的血壓指標(biāo)SBP、DBP和eGFR在托比司他組與對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)明顯變化，但值得注意的是本研究發(fā)現(xiàn)非布司他能降低與腎功能相關(guān)的蛋白尿陽性率指標(biāo)，一定程度上證實(shí)托比司他由于降UA和不通過腎排泄從而對(duì)腎臟起保護(hù)作用，同時(shí)托比司他與安慰劑對(duì)比AE的發(fā)生無明顯差異，說明托比司他尚無AE發(fā)生率增高的證據(jù)。產(chǎn)生以上結(jié)果，認(rèn)為可能是由于托比司他改善了CKD伴HUA患者腎小管上的尿酸沉積，因而改善腎小管對(duì)濾出蛋白的回吸收功能，同時(shí)托比司他不從腎的排泄即不涉及腎小球的濾過、腎小管的重吸收和分泌的過程，結(jié)合研究結(jié)果推測(cè)對(duì)腎小管的保護(hù)作用使蛋白尿陽性率下降。需承認(rèn)樣本及數(shù)據(jù)可獲得性不夠廣泛，其研究結(jié)果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，此Meta分析只是在已發(fā)表的數(shù)據(jù)中提取可比較的數(shù)據(jù)說明一些問題。由于有研究證明托比司他比非布司他具有成本優(yōu)勢(shì)，將托比司他用于CKD伴HUA中具有一定前景。

本研究也存在不足之處，此Meta分析納入文獻(xiàn)較少，樣本量較少，且樣本均來自日本；分析只錄入了已發(fā)表文獻(xiàn)，并未納入灰色文獻(xiàn)及會(huì)議報(bào)告等研究結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚；納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，部分未明確交代隨機(jī)化的具體實(shí)施方法及隨機(jī)分配方案的隱藏；部分研究未采取雙盲；可比較指標(biāo)也不夠全面，如未納入對(duì)肝臟影響指標(biāo)，且未能做到分亞組對(duì)CKD患者中透析和非透析患者、糖尿病腎病患者CKD和非糖尿病腎病患者CKD進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)于可影響UA值的性別也未分組討論；隨訪時(shí)間多在6個(gè)月左右，還可更進(jìn)一步看隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究通過對(duì)于托比司他治療CKD伴HUA的Meta分析說明托比司他可明顯改善CKD伴HUA的UA水平，且可以改善尿白蛋白陽性率，但在eGFR、SBP、DBP、AE中與對(duì)照組無明顯差異。托比司他對(duì)于CKD伴HUA患者中的遠(yuǎn)期療效和安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證和評(píng)估。