枸櫞酸鐵治療慢性腎臟病高磷血癥療效及安全性的Meta分析

王珊珊 溫童 張欣洲

518000 深圳，暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

近二十年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病人數(shù)在世界范圍內(nèi)不斷增加。據(jù)統(tǒng)計全球成年人CKD患病率高達8%～16%，中國的CKD患病率為10.8%。目前CKD已成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，給公共健康資源帶來了沉重負擔[1-2]。目前認為，高磷血癥是CKD患者心血管事件和死亡的獨立危險因素[3]，同時磷代謝紊亂亦是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的中心環(huán)節(jié)。CKD-MBD的起始、進展和惡化均與磷代謝障礙密切相關(guān)。因此，血磷管理已成為改善CKD 患者預(yù)后的一個重要環(huán)節(jié)。2012年國際透析預(yù)后與實踐模式研究顯示，我國血液透析患者的高磷血癥患病率為57.4%，腹膜透析患者的高磷血癥患病率為47.4%，而血磷控制的達標率只有38.5%。因此，目前亟須尋找新的有效治療措施來迎接這一項巨大的挑戰(zhàn)[4]。枸櫞酸鐵是一種新型含鐵磷結(jié)合劑。多項臨床研究表明枸櫞酸鐵可有效降低CKD高磷血癥患者的血磷水平，且對比其他非含鈣磷結(jié)合劑，其擁有升高血紅蛋白及補充鐵儲備的優(yōu)勢，可同時改善CKD患者的缺鐵性貧血，降低患者對靜脈注射鐵劑和紅細胞生成素刺激劑(erythropoietin-stimulating agents，ESAs)的需求[5-7]。然而，亦有研究顯示，對比其他磷結(jié)合劑，枸櫞酸鐵的降磷作用并無優(yōu)勢甚至不如前者[8-10]。目前枸櫞酸鐵已在多個國家獲批用于治療CKD透析患者高磷血癥，但在我國尚未獲批上市。本研究通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價枸櫞酸鐵治療高磷血癥的療效及安全性。

資料與方法

一、文獻納入標準

納入標準：(1)截止檢索日期國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于枸櫞酸鐵治療CKD高磷血癥的療效和安全性的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)文獻，無論是否采用盲法；(2)研究對象為經(jīng)臨床診斷為CKD高磷血癥的患者，年齡≥18歲，性別、種族不限；(3)干預(yù)措施為試驗組使用枸櫞酸鐵，對照組服用安慰劑或其他磷結(jié)合劑。

二、文獻排除標準

排除標準：(1)橫斷面研究、回顧性研究；(2)綜述、信件等非一次文獻資料；(3)動物實驗、藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究；(4)僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整的文獻資料、重復(fù)的研究；(5)患者合并其他臟器嚴重的急或慢性疾病、嚴重感染；(6)哺乳或妊娠期患者。

三、結(jié)局分析指標

(1)Δ血磷；(2)Δ血鈣；(3)Δ全段甲狀旁腺激素(intact-parathyroid hormone，iPTH)；(4)Δ成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)；(5)Δ血紅蛋白；(6)Δ血清鐵蛋白；(7)Δ轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)；(8)Δ血細胞比容；(9)不良反應(yīng)發(fā)生率。

四、檢索資源與策略

檢索Cochrane圖書館、Pubmed、EMBase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月，以“ferric citrate”“ferric-citric acid”“ferric citrate hydrate”“JTT-751”“Chronic kidney disease”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Renal Diseases”“Hyperphosphatemia”“Hyperphosphatemia”等為檢索詞，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略選用主題詞結(jié)合自由詞的方式。

五、資料提取與質(zhì)量評價

用EndNote X8軟件對文獻去重后，閱讀文獻題目、摘要及全文，然后根據(jù)納入與排除標準篩選納入文獻并對納入的文獻進行質(zhì)量評價。提取文獻內(nèi)容：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份；(2)研究對象的基本特征，包括兩組患者的例數(shù)、年齡、腎功能分期、干預(yù)措施、基線血磷、治療時間。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價標準進行評價：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法的實施；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源。以上過程由2名研究者獨立完成，出現(xiàn)不一致時通過雙方討論或請第3位研究者進行文獻評價分析。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)局指標若為二分類變量，則運用比值比(odds ratio，OR)進行分析；若為連續(xù)型變量，則采用均數(shù)差(mean difference，MD)進行分析。所有統(tǒng)計量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。對各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2進行分析，并結(jié)合CochranQ檢驗、2檢驗分析是否存在異質(zhì)性。若P≤0.1，2≥50%，判為存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析;反之，采用固定效應(yīng)模型進行合并。異質(zhì)性較大時，尋找異質(zhì)性來源并對相關(guān)因素進行亞組分析，或進行描述性分析。

結(jié) 果

一、納入研究的基本文獻信息

初次共檢索出211篇文獻，根據(jù)納入與排除標準篩選，最終納入11篇RCT[5-15]，具體流程見圖1。納入的RCT共計1 906例患者，其中有6項試驗將枸櫞酸鐵與安慰劑進行比較，余5項試驗為枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較[8-12]。所納入試驗的研究持續(xù)時間為4到52周不等。納入的患者為CKD 3～5期或透析(血液透析或腹膜透析)患者。納入研究的文獻基本信息見表1。

表1 納入研究的文獻基本信息

二、質(zhì)量評價

納入的11篇RCT中，有6篇明確描述了隨機分配和分配方案隱藏過程[5- 6，9-11，14]，有1項交叉研究因存在洗脫期后血磷水平不平衡問題評估為高風險[12]，余項未提及隨機化及分配隱藏情況；有5項研究采用了開放標簽設(shè)計[6，9-11，14]，可能引起不良反應(yīng)報告相關(guān)的研究者或受試者偏倚；除1項研究因數(shù)據(jù)丟失率較高(對照組66.7%，試驗組18.4%)評估為高風險外[15]，其余研究數(shù)據(jù)均完整。利用RevMan5.3軟件繪制的納入文獻偏倚風險評估圖見圖2～3。

三、Meta分析結(jié)果

1.CKD-MBD相關(guān)參數(shù)變化 11項研究均比較了試驗組與對照組血清磷的變化情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P<0.1，I2>50%，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析?？傮w來看，與對照組相比，枸櫞酸鐵的降磷效果更佳[MD=-0.66，95%CI(-0.77，-0.55)，P<0.01]。根據(jù)對照組藥物為安慰劑或其他磷結(jié)合劑進行亞組分析后顯示，對比安慰劑，枸櫞酸鐵可有效降低血磷[MD=-0.97，95%CI(-1.10，-0.84)，P<0.01]，而枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑相比的血磷變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.10，95%CI(-0.11，0.30)，P=0.36](圖4)。

9篇文獻分析了血鈣的變化情況[6-13，15]，枸櫞酸鐵組與對照組的血鈣變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.02，95%CI(-0.11，0.16)，P=0.73]。對比接受安慰劑的患者，接受枸櫞酸鐵治療的患者的血鈣從基線至治療結(jié)束的變化為0.18 [95%CI(0.08，0.29)，P<0.01]，枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI(-0.31，0.09)，P=0.30](圖5)。

亦有9篇文獻報告了iPTH的變化情況[5-13]，枸櫞酸鐵組與對照組的iPTH變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-7.68，95%CI(-25.07，9.70)，P=0.39]，但與安慰劑相比，枸櫞酸鐵降低血清iPTH的作用顯著[MD=-23.24，95%CI(-35.22，-11.25)，P<0.01]，枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異則無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-20.97，95%CI(-1.37，43.30)，P=0.07](圖6)。5篇文獻報告了血清FGF-23的變化情況[5，7，10-11，13]，其中有2篇文獻中的結(jié)果因數(shù)據(jù)較大在本研究中以對數(shù)轉(zhuǎn)換后的形式表示[10-11]。對比安慰劑，枸櫞酸鐵可降低血清FGF-23[MD=-15.36，95%CI(-30.43，-0.28)，P=0.05]，枸櫞酸鐵組與其他磷結(jié)合劑組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.22，95%CI(-0.58，0.14)，P=0.23](圖7)。

2.鐵代謝與貧血相關(guān)參數(shù)變化 9篇文獻報告了血紅蛋白及血清鐵蛋白的變化情況[5-8，10-13，15]，枸櫞酸鐵組與對照組的血紅蛋白[MD=0.60，95%CI(0.37，0.82)，P<0.01]及血清鐵蛋白[MD=88.24，95%CI(53.80，122.67)，P<0.01]變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。枸櫞酸鐵組的患者從基線到治療結(jié)束時的血紅蛋白變化大于安慰劑組[MD=0.56，95%CI(0.32，0.80)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑組[MD=0.62，95%CI(0.16，1.08)，P<0.01](圖8)。此外，枸櫞酸鐵升高血清鐵蛋白的作用亦大于安慰劑[MD=108.74，95%CI(42.42，175.06)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑[MD=66.96，95%CI(42.10，91.82)，P<0.01](圖9)。

另有8篇文獻顯示[5-8，10-11，13，15]，枸櫞酸鐵組與對照組的TSAT變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=10.65，95%CI(7.21，14.09)，P<0.01]，枸櫞酸鐵治療后的TSAT水平變化大于安慰劑[MD=12.02，95%CI(8.06，15.98)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑[MD=8.41，95%CI(0.72，16.10)，P=0.03](圖10)。

4篇文獻報告了血細胞比容的變化情況[8，10-12]，結(jié)果顯示枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.67，95%CI(0.45，2.89)，P<0.01]。(圖11)

3.不良反應(yīng)發(fā)生率 9項研究分析了腹瀉的發(fā)生率[5-8，10-13，15]，采用固定效應(yīng)模型(P=0.14，I2=35%)，枸櫞酸鐵組比對照組腹瀉發(fā)生率更高[OR=2.82，95%CI(1.50，5.31)，P<0.01]，接受枸櫞酸鐵治療的患者中腹瀉發(fā)生率為13.3%(圖12)。

7項研究報告了便秘發(fā)生率[5-8，10-12，15]，采用隨機效應(yīng)模型(P<0.01，I2=72%)，枸櫞酸鐵組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.62，95%CI(0.52，5.01)，P=0.40]，接受枸櫞酸鐵治療的患者便秘發(fā)生率為0.85%(圖13)。

5項研究報告了腹脹發(fā)生率[6，8，12-13，15]，采用固定效應(yīng)模型(P=0.36，I2=8%)，枸櫞酸鐵組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.82，95%CI(0.72，4.96)，P=0.20]，接受枸櫞酸鐵治療的患者中便秘發(fā)生率為0.29%。(圖14)

4.發(fā)表偏倚 觀察本研究漏斗圖中線兩側(cè)的分布對稱性較差，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，其原因可能是由于所納入研究多為小樣本研究引起方法學(xué)質(zhì)量不等及干預(yù)措施效果差異。(圖15)

討 論

高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、充分透析和使用磷結(jié)合劑。由于飲食治療難度較大，而透析治療效率有限，使用磷結(jié)合劑已經(jīng)成為一項重要治療手段。目前用于治療CKD高磷血癥的磷結(jié)合劑有含鋁磷結(jié)合劑、含鈣磷結(jié)合劑及非含鈣磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑因長期使用存在鋁中毒風險，目前較少使用。過去含鈣磷結(jié)合劑因其價格低廉及耐受性好被廣泛使用，然而研究發(fā)現(xiàn)其長時間使用具有導(dǎo)致高鈣血癥的風險，進一步出現(xiàn)異位鈣化等不良反應(yīng)。非含鈣磷結(jié)合劑包括司維拉姆、碳酸鑭、含鐵磷結(jié)合劑和考來替蘭，能有效控制血磷水平的同時不增加鈣負荷，從而降低患者血管鈣化及心血管死亡的風險[16-17]，但因價格高昂及消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高等原因而使用受限[18]。枸櫞酸鐵作為一種新型含鐵磷結(jié)合劑具有降低血磷及改善腎性貧血的雙重優(yōu)勢，其結(jié)構(gòu)中的三價鐵與胃腸道中的膳食磷結(jié)合形成不溶性磷酸鐵沉淀并被排泄，從而降低腸道磷的吸收并降低血磷水平，還可作為口服鐵劑補充鐵儲備[19]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，枸櫞酸鐵更有效地降低了CKD高磷血癥患者的血磷，并降低了血清iPTH及FGF-23水平。高磷血癥是CKD患者心血管事件和死亡的獨立危險因素。iPTH及FGF-23是CKD患者終末期腎病、全因死亡率及心血管事件的重要預(yù)測因子[20-22]，這提示了枸櫞酸鐵可能具有降低CKD患者的全因死亡率、心血管事件發(fā)生率的作用。枸櫞酸鐵的降磷作用與其他磷結(jié)合劑(包括含鈣及非含鈣磷結(jié)合劑)相當，而與其他磷結(jié)合劑相比，枸櫞酸鐵對血鈣的調(diào)節(jié)呈降低趨勢，但兩組之間的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，推測其原因可能為磷結(jié)合劑組藥物包含含鈣及非含鈣磷結(jié)合劑。此外，研究結(jié)果顯示枸櫞酸鐵還可作為口服鐵劑改善CKD患者貧血，具體表現(xiàn)為升高CKD患者的血紅蛋白、鐵蛋白、TSAT及血細胞比容。鐵缺乏及貧血在晚期CKD患者，尤其是透析患者中十分常見。現(xiàn)有研究表明，與口服鐵劑相比，靜脈注射鐵劑治療具有更高的感染和心血管并發(fā)癥風險[23-24]，且口服鐵劑比靜脈注射鐵劑具有更高的依從性，因此枸櫞酸鐵亦增加了腎性貧血患者的治療選擇。在安全性方面，與其他鐵制劑一樣，枸櫞酸鐵主要有腹瀉、便秘和腹脹等消化道不良反應(yīng)。與對照組(包括安慰劑及其他磷結(jié)合劑)相比，枸櫞酸鐵的腹瀉發(fā)生率更高，便秘和腹脹發(fā)生率則在兩組之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，其中與鹽酸司維拉姆對比，接受枸櫞酸鐵的患者的便秘發(fā)生率更低，因此枸櫞酸鐵不失為CKD高磷血癥合并便秘患者的更優(yōu)選擇。

本研究通過嚴格的Meta分析方法，對納入的11篇隨機對照研究結(jié)果數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，為臨床上使用枸櫞酸鐵治療CKD患者高磷血癥的療效及安全性提供的一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究仍然存在一定的局限性。首先，納入的研究治療及隨訪周期較短，缺乏心血管并發(fā)癥及病死率等遠期臨床結(jié)局的數(shù)據(jù)；其次，本研究納入文獻的研究人群大多為透析患者，非透析患者的數(shù)據(jù)較少，對臨床指導(dǎo)非透析患者使用枸櫞酸鐵的依據(jù)不足；再次，本研究納入的RCT的陽性對照組的磷結(jié)合劑種類較少，未能充分體現(xiàn)枸櫞酸鐵的療效；最后，部分結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性較大，其部分原因可能是由于枸櫞酸鐵的給藥劑量不等以及不排除同時使用ESAs及靜脈注射鐵劑。未來仍需更大樣本量及更長治療周期的前瞻性RCT研究來進一步證實目前的結(jié)論。