抗TNF-α制劑降階梯治療克羅恩病的療效與安全性的Meta分析

李青霞,劉立新,2,郭曉紅,2*

(1山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科,太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院科研實(shí)驗(yàn)中心;*通訊作者,E-mail:13703519670@163.com)

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種病因不明的慢性、致殘性和進(jìn)展性的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),大多數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)腸道狹窄、瘺管、膿腫等并發(fā)癥,約半數(shù)患者在確診后10年內(nèi)需要手術(shù)治療[1-3]。我國(guó)CD的發(fā)病率逐年上升,目前約0.4/10萬(wàn)人年[4]。CD傳統(tǒng)的治療方法是根據(jù)病情的嚴(yán)重程度逐步使用氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑,無(wú)效時(shí)再給予生物制劑,即升階梯療法。雖然此方案成本較低,對(duì)部分CD患者有較好的治療效果,但也可能耽擱一些病人的最佳治療時(shí)機(jī),導(dǎo)致不可逆性組織損傷。近年有研究[5]發(fā)現(xiàn),CD確診后,部分患者及早使用生物制劑或生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑的降階梯療法可顯著提高臨床緩解率、改善患者的預(yù)后等,且未增加不良反應(yīng)。生物制劑中以抗TNF-α藥物最為常用。目前有關(guān)抗TNF-α制劑降階梯治療CD的療效和安全性研究多為小樣本數(shù)據(jù),且研究結(jié)果不一致,故本研究通過(guò)Meta分析方法評(píng)價(jià)早期使用抗TNF-α制劑降階梯治療CD的療效和安全性,以期對(duì)臨床有效治療CD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索式為:(克羅恩病OR炎癥性腸病)AND(抗TNF-α制劑OR英夫利西單抗OR阿達(dá)木單克隆抗體OR塞妥珠單克隆抗體OR戈利木單克隆抗體)AND(降階梯OR早期治療);英文檢索式為:(Crohn’s disease OR inflammatory bowel disease)AND(anti-TNF-α agents OR infliximab OR adalimu-mab OR certolizumab pegol OR golimumab)AND(top-down OR early therapy)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①RCT或隊(duì)列研究;②根據(jù)臨床、血清化驗(yàn)、影像、內(nèi)鏡和病理活檢等依據(jù)診斷為CD;③試驗(yàn)組早期使用抗TNF-α制劑或抗TNF-α制劑聯(lián)合免疫制劑降階梯治療CD,對(duì)照組使用升階梯療法治療CD;⑤結(jié)局指標(biāo):臨床緩解[CD疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)<150分或PCDAI<10分]、黏膜愈合(內(nèi)鏡下潰瘍消失)、深度緩解(臨床緩解+黏膜愈合)、復(fù)發(fā)(PCDAI>10分)、手術(shù)率和不良事件發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)法獲取全文;②資料重復(fù)者;③綜述、會(huì)議記錄等;④未明確定義觀察指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名調(diào)查者獨(dú)自獲取納入文獻(xiàn)的基本信息(包括作者姓名、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量、治療藥物、隨訪時(shí)間),使用統(tǒng)一的資料提取表并交換核查,結(jié)果不同時(shí)允許第三方介入以協(xié)商決定。RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分量表[6],評(píng)價(jià)指標(biāo)有:①隨機(jī)(0-2分);②盲法(0-2分);③退出和失訪(0-2分);≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[7](the Newcastle-Ottawa Scale,NOS),評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:①研究人群選擇(0-4分);②組間可比性(0-2分);③結(jié)果測(cè)量(0-3分);≥4分為中高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以RR及其95%CI表示。異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn),I2<50%且P>0.10表示異質(zhì)性小,使用固定效應(yīng)模型分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)存在較大異質(zhì)性時(shí),可進(jìn)行敏感性分析、亞組分析、逐篇排除等方法查找異質(zhì)性來(lái)源。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出2 318篇文獻(xiàn),通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要后排除重復(fù)、文獻(xiàn)綜述、無(wú)法獲取全文的2 289篇;再通過(guò)閱讀全文排除18篇,最后納入11篇文獻(xiàn)[8-18](其中英文9篇,中文2篇)。

2.2 文獻(xiàn)的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的11篇文獻(xiàn)中,RCT1篇,為高質(zhì)量文獻(xiàn);隊(duì)列研究10篇,均為中高質(zhì)量文獻(xiàn)。共包括3 223例CD患者,其中降階梯治療組1 594例,對(duì)照組1 629例。各研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床緩解率 共納入7篇[8-14]關(guān)于臨床緩解情況的研究,各研究間異質(zhì)性小(I2=0%,P=0.45),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示降階梯組治療CD的臨床緩解率優(yōu)于對(duì)照組(77.7%vs53.9%;RR=1.40,95%CI 1.22-1.62,P<0.000 01,見圖1)。

2.3.2 黏膜愈合率 有3篇[8-9,14]關(guān)于黏膜愈合情況的文獻(xiàn),各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.51),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示降階梯組治療CD的黏膜愈合率優(yōu)于對(duì)照組(66.7%vs36.0%;RR=1.79,95%CI 1.31-2.45,P=0.000 3,見圖2)。

2.3.3 深度緩解率 共納入2篇[9,12]關(guān)于深度緩解情況的文獻(xiàn),各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.41),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示降階梯組治療CD的深度緩解率優(yōu)于對(duì)照組(65.2%vs37.3%;RR=1.69,95%CI 1.16-2.48,P=0.007,見圖3)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 兩組患者臨床緩解率比較的森林圖Figure 1 Forest plot of clinical remission rates between two groups

圖2 兩組患者黏膜愈合率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of mucosal healing rates between two groups

圖3 兩組患者深度緩解率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of deep remission rates between two groups

2.3.4 復(fù)發(fā)率 共納入4篇[12-13,15-16]關(guān)于復(fù)發(fā)情況的文獻(xiàn),各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.62),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示降階梯組治療CD的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(34.1%vs47.2%;RR=0.64,95%CI 0.44-0.94,P=0.02,見圖4)。

圖4 兩組患者復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of relapse rates between two groups

2.3.5 手術(shù)率 有2篇[17,18]關(guān)于手術(shù)情況的文獻(xiàn),各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.64),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示兩組手術(shù)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.2%vs1.6%;RR=0.69,95%CI 0.38-1.27,P=0.24,見圖5)。

圖5 兩組患者手術(shù)率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of surgical rates between two groups

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共6篇[8-10,12,16-17]關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生情況的文獻(xiàn),各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.45),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(42.3%vs45.0%;RR=0.96,95%CI 0.78-1.19,P=0.72,見圖6)。

圖6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of incidence of adverse events between two groups

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象和評(píng)價(jià)時(shí)間進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果提示黏膜愈合率和復(fù)發(fā)率結(jié)論無(wú)變化。發(fā)現(xiàn)CD兒童患者的臨床緩解率存在異質(zhì)性(I2=64%,P=0.06),排除Kang等[14]的研究后各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.97),Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.85,95%CI 1.23-2.78,P=0.003)。采用漏斗圖對(duì)納入研究的臨床緩解率進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià),顯示略不對(duì)稱(見圖7),提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 納入文獻(xiàn)臨床緩解率的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of the included studies in clinical remission rates

3 討論

CD是IBD的亞型,其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能是在環(huán)境因素與遺傳因素互相影響下,過(guò)度激活了腸黏膜免疫系統(tǒng),導(dǎo)致腸道微生態(tài)功能失衡而發(fā)生異常免疫反應(yīng)。TNF-α是腸道免疫反應(yīng)的核心物質(zhì),可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的生成,放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),加重腸黏膜損害[19]。抗TNF-α制劑可特異性地結(jié)合并中和TNF-α,阻止TNF-α與其受體結(jié)合,阻斷炎癥介質(zhì)在腸道和其他部位聚集,同時(shí)誘導(dǎo)M2型傷口愈合巨噬細(xì)胞的形成,參與組織修復(fù)和黏膜愈合,從而發(fā)揮治療作用[20]。由于CD早期以Th1(TNF-α、干擾素γ)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為主[21],因此早期使用抗TNF-α制劑降階梯治療CD對(duì)部分患者可能有更好的療效。

本研究Meta分析顯示,早期使用抗TNF-α制劑降階梯治療CD,患者的臨床緩解率、內(nèi)鏡下黏膜愈合率、深度緩解率優(yōu)于對(duì)照組,復(fù)發(fā)率更低,兩組間手術(shù)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與部分納入研究[12,16,17]結(jié)果一致。但降階梯治療的療效也有不同的研究結(jié)果,Fan等[9]的研究發(fā)現(xiàn),在52周和102周時(shí),兩組的臨床緩解率、黏膜愈合率和深度緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國(guó)肖英蓮等[10]的研究結(jié)果也顯示,兩組的臨床緩解率和內(nèi)鏡下黏膜愈合率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)檠芯克{入患者的病程、疾病嚴(yán)重程度的不同,以及隨著觀察時(shí)間延長(zhǎng),升階梯組使用生物制劑的比例增加,降低了患者組間的對(duì)比。本研究發(fā)現(xiàn)兩組間手術(shù)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但研究[18]顯示抗TNF-α制劑降階梯治療CD的手術(shù)率低于對(duì)照組,不排除與樣本量偏小,納入研究較少相關(guān)。因此臨床中要遵循個(gè)體化治療原則,選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)并嚴(yán)格篩選合適的患者。對(duì)于存在病情難以控制的不良預(yù)后因素的患者(如肛門周圍病變,病變累及范圍大,深部潰瘍,復(fù)雜表型,患病年齡小等),在CD病程前2年使用抗TNF-α制劑的降階梯方案,才能使患者獲益更大[1,22]。

本研究結(jié)果顯示早期使用抗TNF-α制劑降階梯治療CD與傳統(tǒng)治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[23]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用生物制劑和免疫抑制劑時(shí),淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高,但I(xiàn)BD患者本身就有腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而且免疫抑制劑也可導(dǎo)致腫瘤,因此現(xiàn)有的研究還不能夠證明抗TNF-α藥物可使腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究納入分析的病例中有1例患者發(fā)生淋巴瘤[8],但未描述此患者所在分組,且兩組間不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,無(wú)直接證據(jù)表明淋巴瘤是由降階梯治療方案所致。

綜上所述,抗TNF-α制劑降階梯治療CD對(duì)部分患者有較好的療效且安全。但本Meta分析納入的RCT少,各研究的隨訪時(shí)間較短,缺乏長(zhǎng)期結(jié)果指標(biāo)。納入文獻(xiàn)僅限中英文,可能會(huì)有語(yǔ)言發(fā)表偏倚。未來(lái)需要大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證關(guān)于不同類型生物制劑降階梯治療CD的研究,以了解更嚴(yán)格的控制方法是否會(huì)影響長(zhǎng)期結(jié)果,并需行成本-效益分析,以期為CD的臨床治療提供參考。