陳紀(jì)藩治療強(qiáng)直性脊柱炎的組方用藥規(guī)律探討

盧永鏘， 覃文儀， 關(guān)彤

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣東廣州 510405）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種常見的慢性進(jìn)行性風(fēng)濕免疫病，病因未明，好發(fā)于男性青少年，有明顯家族性聚集現(xiàn)象。本病以骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱中軸關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，可伴外周關(guān)節(jié)炎以及不同程度的眼、肺、心、消化道等器官的受累，晚期可出現(xiàn)脊柱及髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者的工作和日常生活，甚至致殘。既往流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)本病患病率為0.3%[1]，病患群體基數(shù)較大。目前針對(duì)本病的治療主要采用非甾體抗炎藥、生物制劑、傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素等。因部分患者對(duì)非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥無效或不耐受，生物制劑價(jià)格昂貴，造成目前AS 施治較難的局面。中醫(yī)藥具有簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特點(diǎn)，已有研究[2-4]證實(shí)采用中醫(yī)藥治療AS可取得顯著療效，因此，聯(lián)合中醫(yī)藥治療AS可改善西藥治療的局限性。

陳紀(jì)藩教授為第三、四批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承指導(dǎo)老師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，也是廣東省中醫(yī)風(fēng)濕病重點(diǎn)?？茖２W(xué)術(shù)帶頭人，廣東省名老中醫(yī)，開創(chuàng)了廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科。陳紀(jì)藩教授從醫(yī)數(shù)十載，在診治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫病方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，療效顯著，深受廣大患者推崇[5]。為傳承陳紀(jì)藩教授治療AS 的經(jīng)驗(yàn)，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）建立數(shù)據(jù)庫，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等算法，分析其遣方用藥的規(guī)律，從中挖掘新的組方，以期為AS 的中醫(yī)藥治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1處方資料來源收集2019 年1 月至2019 年12 月陳紀(jì)藩教授于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嶺南名醫(yī)門診治療AS 患者的有效的中藥處方。處方病案患者均符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)。選用的處方為門診首診方，處方組成及劑量完整。

1.2數(shù)據(jù)的規(guī)范與錄入?yún)⒄铡吨兴帉W(xué)》[6]教材規(guī)范藥物名稱，如將“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”，將“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。由1 名研究員將篩選的處方錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件，建立數(shù)據(jù)庫；由另1名研究員復(fù)查核對(duì)，以減少錄入誤差。

1.3數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”模塊以及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中的“方劑分析”功能，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與用藥規(guī)律的挖掘，包括頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律和新方分析。

2 結(jié)果

本研究共收集到陳紀(jì)藩教授門診治療AS 的中藥處方327首，剔除非首診方，最終納入278首處方。

2. 1用藥的頻次統(tǒng)計(jì)278 首處方共使用中藥95 味，用藥頻次大于50 次的有17 味，其中杜仲、牛膝、七葉蓮、桑寄生、巴戟天、炙甘草、丹參、寬筋藤、川萆薢、茯苓、鹿銜草等11 味中藥使用頻次超過100 次，為高頻用藥，具體結(jié)果見表1。

2.2用藥的性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)95味中藥以性平、溫及味甘、苦、辛的中藥占大部分，其四氣、五味分布情況見圖1；歸腎經(jīng)、肝經(jīng)的藥味頻次明顯高于歸其他經(jīng)的藥物，結(jié)果見圖2。

圖1 治療強(qiáng)直性脊柱炎中藥的四氣五味分布情況Figure 1 Distribution of the four properties and five tastes of the herbs for treatment of AS

圖2 治療強(qiáng)直性脊柱炎中藥的歸經(jīng)分布Figure 2 Distribution of the meridian tropism of the herbs for treatment of AS

2.3組方規(guī)律基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出用藥模式以及關(guān)聯(lián)性用藥組合。支持度個(gè)數(shù)指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，置信度可展現(xiàn)藥物之間的關(guān)聯(lián)性。本研究的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為83（支持度30%），“置信度”為0.95。

2.3.1 用藥模式 根據(jù)上述參數(shù)設(shè)置，得到124條中藥組合模式，其中兩味藥組合有43個(gè)，3味藥組合有81 個(gè)，結(jié)合日常跟診及各處方交叉比對(duì)結(jié)果，得到陳紀(jì)藩教授常用藥物組合（兩味藥組合頻次>160次；3味藥組合頻次≥100次），按使用頻次從高到低排序，結(jié)果見表2、表3。

2. 3. 2 關(guān)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)展示 依據(jù)上述參數(shù)進(jìn)行分析，得出關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的組合共56 個(gè)，分別為單味藥間及藥對(duì)與單味藥的組合，具體見表4、表5和圖3。

2.4新方分析基于“熵聚類”和“改進(jìn)的互信息法”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和對(duì)不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，本研究設(shè)置“相關(guān)度”為10，“懲罰度”為3，發(fā)掘核心組合以及新組方。 對(duì)所納入的278 首方劑通過聚類分析、提取組合后，得到陳紀(jì)藩教授治療AS 的核心組合12 個(gè)，見表6。在12 個(gè)核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提取新處方，總共演化出6 個(gè)組合，具體見表7和圖4。

表2 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的常用兩味藥組合Table 2 Distribution of commonly-used herbal pairs for the treatment of AS

表3 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的常用3味藥組合Table 3 Distribution of commonly-used three-herb combinations for the treatment of AS

表4 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的單味藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 4 Association rules of single herbs for the treatment of AS

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是以骨關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯募膊。瑢儆谥嗅t(yī)“痹證”范疇。《素問·痹論》云“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”。根據(jù)入侵邪氣偏勝，痹證可分為行痹、痛痹、著痹3類。中醫(yī)古籍中描述的“龜背風(fēng)”“腎痹”“大僂”“背僂”等即類似強(qiáng)直性脊柱炎后期脊柱強(qiáng)直、駝背畸形的表現(xiàn)。陳紀(jì)藩教授結(jié)合嶺南地區(qū)氣候特點(diǎn)及多年臨癥經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝腎氣血虧損是本病的內(nèi)因，在疾病發(fā)展過程中，肝腎氣血不足，正氣無力抗邪外出，邪氣久戀，進(jìn)一步耗傷肝腎氣血，同時(shí)正氣耗損又易致風(fēng)寒濕邪侵襲，循環(huán)往復(fù)，最終因筋骨關(guān)節(jié)肌肉失養(yǎng)而致筋攣骨損，關(guān)節(jié)畸形，腰背強(qiáng)直廢用[7]。

表5 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的藥對(duì)與單味藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 Association rules of single herbs with herbal pairs for the treatment of AS

圖3 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示Figure 3 Network diagram of association rules of the herbs for the treatment of AS

表6 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的核心組合Table 6 Core herbal combinations for the treatment of AS

表7 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的新方組合Table 7 Candidate herbal prescriptions for the treatment of AS

圖4 治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示Figure 4 Network diagram of candidate herbal prescriptions for the treatment of AS

本研究的藥物性味的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，陳紀(jì)藩教授更偏愛性平溫、味甘苦之品，其中平性藥物占39%，溫性藥物占36%。平性藥物無寒熱偏勝之弊，易為脾胃消化，可減輕脾胃負(fù)擔(dān)。另外，AS 是慢性疾病，病程冗長(zhǎng)，非朝夕之功可除，即使是在以祛邪為主的活動(dòng)期，選方用藥也應(yīng)以平和為主，切忌急于求成，投以燥熱、苦寒之品，攻伐太過，傷及脾胃。針對(duì)風(fēng)、寒、濕三邪，寒邪當(dāng)以溫藥祛之，濕邪當(dāng)以溫藥緩祛，溫藥可加速氣血運(yùn)行，使“血行風(fēng)自滅”；盡量少用燥熱之品，因嶺南地區(qū)氣候濕熱，陽氣易浮易散，濕熱之邪容易從陽化熱傷陰，體現(xiàn)“用熱遠(yuǎn)熱”的理念。甘能滋補(bǔ)和中、緩急止痛，多主治虛證、痛證；苦能泄熱、燥濕、堅(jiān)陰，多治濕熱、寒濕之患?？梢婈惣o(jì)藩教授治療AS 以補(bǔ)虛為主，祛邪為輔，臨癥時(shí)推崇平補(bǔ)平泄，調(diào)和陰陽。

陳紀(jì)藩教授認(rèn)為AS 患者肝腎虧虛為本，因此用藥多選用歸肝經(jīng)及腎經(jīng)的藥物，如杜仲、牛膝、桑寄生、巴戟天等。本研究的2 味藥、3 味藥組合的用藥模式分析結(jié)果顯示，使用頻率最高的均為補(bǔ)益肝腎的藥物組合。杜仲辛甘溫，為治療肝腎不足，筋脈失養(yǎng)之要藥；牛膝苦平，既能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝，又能引血下行，活血通經(jīng)，利關(guān)節(jié)，血行則風(fēng)去。二者結(jié)合，平溫并用，共奏調(diào)補(bǔ)肝腎和活血祛風(fēng)之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，杜仲皮醇提物能減少骨質(zhì)流失、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、預(yù)防骨質(zhì)疏松及減輕炎癥反應(yīng)[8]；牛膝可顯著抑制大鼠足腫脹程度，減輕炎癥反應(yīng)，牛膝中的蛻皮甾酮可促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖，三萜皂苷類成分能抑制破骨細(xì)胞分化，預(yù)防骨質(zhì)疏松。另外，牛膝總皂苷能保護(hù)軟骨細(xì)胞，影響其增殖與凋亡[9]。除以上兩味藥，陳紀(jì)藩教授常合用桑寄生、巴戟天，以加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎之功。桑寄生味苦平，能祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，可緩解小鼠因二甲苯引起的耳腫脹程度，具有良好的抗炎作用，還可改善骨鈣蛋白的分泌水平，對(duì)骨質(zhì)疏松有一定的作用[10]。巴戟天味辛甘，性微溫，辛甘化陽，功能補(bǔ)腎助陽、祛風(fēng)除濕；其有效成分巴戟天多糖可提高去勢(shì)大鼠骨密度水平，有效緩解骨質(zhì)疏松，其醇提物具有一定的抗炎功效[11]。

陳紀(jì)藩教授在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上常配合祛風(fēng)濕、止痹痛的攻邪藥，如七葉蓮、寬筋藤、鹿銜草之類。七葉蓮是嶺南道地藥材，有祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效，主治風(fēng)濕痹痛、跌打骨折、外傷出血等。寬筋藤味苦性涼，能舒筋通絡(luò)、祛風(fēng)止痛，主治風(fēng)濕痹痛、筋脈拘攣、屈伸不利、跌打損傷[12]。鹿銜草味苦平，主治風(fēng)濕痹、歷節(jié)痛，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)鹿銜草中的脂溶性萘醌類化合物對(duì)肺炎克雷伯菌有一定的抑制作用[13]，而AS 發(fā)病的可能機(jī)制之一就是人白細(xì)胞抗原B27（HLAB27）與肺炎克雷伯菌之間存在分子模擬現(xiàn)象，引起交叉免疫反應(yīng)[1]。以上3種藥的制劑均能明顯抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹及組胺引起的小鼠腹部毛細(xì)血管通透性增加，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫的作用，鹿銜草氯仿部位和正丁醇部位還能影響體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的細(xì)胞周期，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[13-15]。

濕邪是引起AS 發(fā)病的重要因素。嶺南地區(qū)居民久居濕地，濕邪礙脾，脾胃運(yùn)化之力弱，易生內(nèi)濕；脾胃生化氣血乏力，無以外充肌表，易受外濕侵襲，濕邪重濁黏滯，最易留滯筋骨關(guān)節(jié)，久之聚濕生痰，痰阻氣血，血滯成瘀。無濕則無痰，無痰則少瘀，特別是病程較長(zhǎng)的患者，痰瘀癥狀更明顯，因此祛濕配合化瘀成為治療AS 的重要思路。本研究結(jié)果顯示，陳紀(jì)藩教授祛濕多用淡滲利濕之品，如川萆薢、茯苓、澤瀉等，以緩利小便，使?jié)駨男”闳?；較少使用辛溫燥烈之品，皆因藥性燥烈，有耗傷陰津之弊。川萆薢有利濕去濁、祛風(fēng)除痹之功；萆薢總皂苷聯(lián)合牛膝總皂苷可抑制小鼠耳廓腫脹程度，具有抗炎作用；其水提物可促進(jìn)體外成骨細(xì)胞增殖的活性，具有抗骨質(zhì)疏松作用[16]。茯苓性平，味甘淡，有利水滲濕、健脾安神之效，茯苓中的有效成分羧甲基茯苓多糖具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)免疫功能的作用[17]。澤瀉味甘寒，其醇提物可抑制酵母多糖導(dǎo)致的大鼠爪腫脹以及血管通透性增加，且對(duì)多種炎癥因子具有抑制作用，發(fā)揮抗炎功效，其乙酸乙酯部位和正丁醇部位具有顯著的利尿作用[18]。

AS 病程較長(zhǎng)，而久病必瘀。在化瘀的用藥中，陳紀(jì)藩教授多選用丹參、牡丹皮二味藥，二者為活血化瘀之緩品。一味丹參功同四物，丹參除活血祛瘀之外，尚可補(bǔ)血養(yǎng)血，祛邪而不傷正，其有效成分丹參多酚酸鹽能抑制體外培養(yǎng)小鼠骨髓來源的樹突狀細(xì)胞成熟，對(duì)其部分免疫學(xué)功能有一定的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，并可改善血管內(nèi)皮功能，增加纖溶系統(tǒng)活性[19-20]。牡丹皮清熱涼血、活血散瘀，對(duì)于濕熱明顯的患者，既能清熱散瘀，又有涼血收斂之性，可防活血化瘀太過。牡丹皮的有效成分丹皮酚可顯著抑制毛細(xì)血管通透性，改善角叉菜膠誘導(dǎo)的模型大鼠足部炎性病變[21]，并可逆轉(zhuǎn)滑膜細(xì)胞成骨分化，從而防治AS[22-23]。

本研究共挖掘出6 首新方，均具攻補(bǔ)兼施之效。組方1中，干地黃、山茱萸、桑寄生可補(bǔ)益肝腎陰精，巴戟天溫補(bǔ)腎陽，使肝腎陰陽并補(bǔ)，佐以七葉蓮祛風(fēng)除濕止痛，丹參養(yǎng)血活血化瘀，此方以扶正為主，稍佐攻邪，適用于疾病后期正虛明顯、邪氣不盛的患者。組方3 中的黃芪可補(bǔ)氣，淫羊藿補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕，雞血藤活血化瘀通絡(luò)，瓦楞子消痰化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，適用于正氣內(nèi)虛、痰瘀之象明顯的疾病后期患者。組方2和組方4中可見六味地黃湯的部分組成。組方2 中去干地黃、山茱萸，加白芍、炙甘草、甘草，適用于肝腎陰精虧損及外邪侵襲不明顯的患者；對(duì)于筋傷明顯的患者可予白芍、甘草，養(yǎng)陰、舒筋、緩急；對(duì)于脾胃偏弱的患者，改予炙甘草和中健脾養(yǎng)胃。組方4 中桑寄生、寬筋藤易干地黃、山茱萸，加丹參養(yǎng)血活血化瘀，適用于瘀血為患、腰背疼痛的患者。組方5中的桂枝溫經(jīng)通脈，白芍養(yǎng)陰舒筋，二者合用可調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，葛根益胃生津、舒筋解痙，姜黃活血化瘀止痛，加入蟲類藥地龍，取其走竄通絡(luò)之性，適用于瘀血痹阻、項(xiàng)背強(qiáng)痛的患者。組方6中的牛膝補(bǔ)益肝腎，桂枝溫經(jīng)通脈，寬筋藤舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)止痛，白術(shù)健脾燥濕，適用于脾胃肝腎不足、筋脈痹阻的患者。6首新方能較好地體現(xiàn)陳紀(jì)藩教授的臨床辨治AS 思路，可為臨床治療AS提供一定的參考。

綜上，AS 因肝腎氣血內(nèi)虛、外受風(fēng)寒濕邪而發(fā)病，基于此病機(jī)特點(diǎn)，陳紀(jì)藩教授運(yùn)用攻補(bǔ)兼施的思路，以補(bǔ)益肝腎為主，輔以祛風(fēng)除濕、滲利濕邪、活血化瘀，達(dá)到緩解癥狀、預(yù)防筋傷骨損、調(diào)理體質(zhì)的治療目標(biāo)。