針?biāo)幝?lián)合治療對(duì)高齡腎虛型備孕婦女的影響

潘麗， 陳小平， 謝波， 陳曉珠， 王慧

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們?cè)桨l(fā)重視優(yōu)生優(yōu)育，對(duì)于妊娠結(jié)果的要求也越來越高[1]。與此同時(shí)，環(huán)境污染的加重、生活節(jié)奏的加快以及工作負(fù)荷的加重不僅對(duì)女性造成生理上的不適，也增加了女性備孕的壓力[2]?，F(xiàn)代研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，女性超過35歲后整體生育能力明顯降低，表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降、妊娠率減低及不良母嬰結(jié)局概率增加。臨床上西醫(yī)常用促排卵、輸卵管復(fù)通術(shù)、輔助生殖技術(shù)（ART）等助孕，雖然療效確切，但由于其副作用較大、費(fèi)用較高等缺點(diǎn)令患者難以接受[5]。臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)干預(yù)不僅能有效地改善卵巢功能，還能增加子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)而提高生育能力和胚胎的質(zhì)量以促進(jìn)胚胎著床。全面二胎政策實(shí)施后，如何順利受孕、擁有高質(zhì)量的妊娠等問題備受關(guān)注。

中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精主生殖，腎-天癸-沖任-胞宮軸的核心是腎，若腎氣虧虛、封藏失職、沖任不固則不孕[7-9]。因此，應(yīng)遵循整體觀念、辨證論治，結(jié)合自然規(guī)律及女性的生理病理特征進(jìn)行中醫(yī)干預(yù)，幫助高齡備孕婦女達(dá)到受孕的最佳狀態(tài)。本研究運(yùn)用復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合腹針對(duì)腎虛高齡備孕婦女進(jìn)行干預(yù)，探討該療法對(duì)提高高齡婦女妊娠率的影響，取得顯著療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2017 年5 月至2019 年6 月廣東省第二中醫(yī)院婦科門診或住院部收治的中醫(yī)辨證為腎虛證的高齡計(jì)劃妊娠婦女50 例為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各25 例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審議通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]和談?dòng)轮骶幍男率兰o(jì)第4 版《中醫(yī)婦科學(xué)》[11]中有關(guān)腎虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：（1）月經(jīng)失調(diào)：月經(jīng)先期、月經(jīng)后期、月經(jīng)先后不定期、月經(jīng)過少、月經(jīng)過多、閉經(jīng)等，月經(jīng)色淡黯、質(zhì)稀或暗紅，經(jīng)行不暢夾有血塊；（2）腰膝酸軟。次癥：性欲減退、畏寒肢冷、精神萎靡、夜尿頻多、下肢浮腫、動(dòng)則氣促、發(fā)縞齒搖、五心煩熱、口干咽燥、頭暈、耳鳴、耳聾、潮熱盜汗、骨蒸發(fā)熱、形體消瘦、失眠、健忘、齒松發(fā)脫。舌脈：舌質(zhì)紅、少津，少苔、無苔，脈細(xì)數(shù)或舌質(zhì)淡苔白，脈沉遲，尺無力。以上主癥必備，次癥至少具備2項(xiàng)以上者結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在35 ～45 歲計(jì)劃妊娠的婦女；②符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，屬于“腎虛證”；③男方生殖功能正常，精液檢查正常；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①已經(jīng)妊娠的患者；②有明確的繼發(fā)性不孕史或已閉經(jīng)3個(gè)月經(jīng)周期以上的患者；③精神類疾病的患者或者拒絕合作的患者；④合并有嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)等疾病的患者；⑤有嚴(yán)重的婦科疾病的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤入者；②研究資料不齊全而影響療效判定者；③未按研究方案要求服藥者；④研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，或出現(xiàn)病情加重者；⑤自行退出研究者；⑥研究期間接受了本研究以外的其他孕前干預(yù)方式進(jìn)行治療者。如若終止將不予納入統(tǒng)計(jì)，也不再納入其他受試者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組

給予復(fù)合維生素片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：H20090560）1片+葉酸片（北京斯利安藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H10970079）0.4 mg，口服，每日1 次，早餐后服用。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6.2 觀察組

在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方左歸膠囊口服聯(lián)合腹針治療，具體干預(yù)措施如下：

（1）中藥內(nèi)服：復(fù)方左歸膠囊（組成：熟地黃15 g，菟絲子15 g，山藥20 g，山茱萸10 g，薏苡仁15 g，白芍10 g，續(xù)斷15 g，旱蓮草15 g，女貞子15 g，仙靈脾10 g）口服，每次4 粒，每天3 次。藥物為本院院內(nèi)制劑。（2）腹針療法：在口服復(fù)方左歸膠囊的同時(shí)，給予腹針治療。取穴：中脘、下脘、氣海、關(guān)元為一組穴位，進(jìn)行淺刺；中極、下風(fēng)濕點(diǎn)為一組穴位，均給予深刺；外陵為一組穴位，給予中刺。每周治療2 次，6 次為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)月，經(jīng)期暫停針刺。治療期間若發(fā)現(xiàn)妊娠，則停止治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候分析

1.7.1.1 腎虛積分

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]對(duì)患者治療前、治療3 個(gè)月后腎虛癥狀，包括腰膝酸軟、畏寒肢冷、精神萎靡、夜尿頻多、下肢浮腫等進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)程度輕重，依次計(jì)為0 ～3 分。由經(jīng)過培訓(xùn)的同一位中醫(yī)師詢問患者情況并進(jìn)行評(píng)分，最后總分值越高說明腎虛癥狀越嚴(yán)重。

1.7.1.2 月經(jīng)積分

觀察2組患者治療前后月經(jīng)情況的改變，采用月經(jīng)癥狀積分表對(duì)患者月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量、經(jīng)血性狀、經(jīng)血顏色、痛經(jīng)時(shí)間、痛經(jīng)程度、乳房脹痛、腰膝酸軟、腰部墜脹、煩躁抑郁等方面進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)輕重的程度評(píng)分依次為0 ～3 分。每次評(píng)分時(shí)均由經(jīng)過培訓(xùn)的同一位中醫(yī)師詢問患者的情況并進(jìn)行評(píng)分，最后總分值越高說明臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.7.2 治療前卵巢功能評(píng)估

1.7.2.1 血清抗繆勒氏管激素水平

于月經(jīng)周期的第2～5 天，在空腹、靜息狀態(tài)下，取肘正中靜脈血2～3 mL，檢測(cè)患者血清抗繆勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平。

1.7.2.2 基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)

于月經(jīng)周期的第2～5 天，應(yīng)用經(jīng)陰道彩色超聲檢查患者基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC），同時(shí)，檢測(cè)直徑在2～9 mm 之間的竇卵泡數(shù)目，并分別記錄。了解雙側(cè)卵巢大小與子宮內(nèi)膜厚度。

1.7.3 健康狀況調(diào)查問卷（SF-36）

健康狀況調(diào)查問卷（SF-36），包括8 個(gè)分量表，共36 個(gè)條目，涉及軀體健康和精神健康2 個(gè)方面，是一個(gè)多條目量表，測(cè)量8個(gè)健康概念，包括生理功能（PF）、生理角色限制（RP）、機(jī)體疼痛（BP）、社會(huì)功能（SF）、心理角色限制（RE）、總體健康（GH）、活力（VT）、心理健康（MH）；所有條目又可分為2個(gè)綜合向量，分為生理綜合向量和心理綜合向量，分別評(píng)價(jià)生理和心理方面的變化情況。對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，并比較生理健康PH（總）、心理健康MH（總）以及總分。并對(duì)SF-36評(píng)分進(jìn)行Logistic回歸分析以評(píng)估干預(yù)效果。

1.7.4 妊娠情況

記錄2 組患者第3、6 個(gè)月期間宮內(nèi)妊娠、異位妊娠人次，并計(jì)算懷孕率。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

表1 結(jié)果顯示：2 組患者的年齡、月經(jīng)周期等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組高齡腎虛婦女基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups （±s）

表1 2組高齡腎虛婦女基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups （±s）

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2.2 2組高齡腎虛婦女月經(jīng)積分、腎虛積分比較

表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者月經(jīng)積分、腎虛積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的月經(jīng)積分、腎虛積分均明顯改善，與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組在改善月經(jīng)積分、腎虛積分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者月經(jīng)積分、腎虛積分治療前后差值比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組高齡腎虛婦女治療前后SF-36評(píng)分比較

表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者SF-36 各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分及總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的SF-36各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分及總分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善SF-36各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分及總分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組患者總體健康GH、活力VT、心理健康MH、生理健康PH（總）、心理健康MH（總）以及總分治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組高齡腎虛婦女月經(jīng)積分及腎虛積分比較Table 2 Comparison of menstruation score and kidney deficiency score for advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups （±s，分）

表2 2組高齡腎虛婦女月經(jīng)積分及腎虛積分比較Table 2 Comparison of menstruation score and kidney deficiency score for advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups （±s，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

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2.4 2組高齡腎虛婦女懷孕率比較

表4結(jié)果顯示：觀察組懷孕率為48.0%（12/25），對(duì)照組為16.0%（4/25）。觀察組懷孕率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組高齡腎虛婦女SF-36評(píng)分比較Table 3 Comparison of SF-36 score for advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups（±s，分）

表3 2組高齡腎虛婦女SF-36評(píng)分比較Table 3 Comparison of SF-36 score for advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups（±s，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

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表4 2組高齡腎虛婦女懷孕率比較Table 4 Comparison of pregnancy rate of advanced maternal age kidney deficiency women in the two groups [例（%）]

2.5 影響高齡腎虛婦女懷孕率的多重Logistic回歸分析

經(jīng)不同干預(yù)治療后，2組高齡腎虛婦女月經(jīng)總分、腎虛總分、總體健康、活力、心理健康、生理健康、心理健康評(píng)分、SF-36總分和懷孕率之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在此基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步探討影響高齡婦女干預(yù)后懷孕率的關(guān)鍵因素，對(duì)患者年齡、月經(jīng)總分、腎虛總分、總體健康評(píng)分、活力評(píng)分、生理健康評(píng)分、心理健康評(píng)分、SF-36總分共8個(gè)方面進(jìn)行二元Logistic回歸分析，分析其影響懷孕率的主要因素。結(jié)果顯示：霍斯默擬合度檢驗(yàn)P=0.287>0.05，模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到91.3%，能夠較準(zhǔn)確地反應(yīng)各因素對(duì)懷孕率的影響情況，回歸模型擬合度較好。

表5 結(jié)果顯示：在P<0.05 顯著性水平下，生理功能PF 評(píng)分和心理健康MH 評(píng)分能顯著影響干預(yù)后懷孕率。生理功能PF 評(píng)分P= 0.016 < 0.05?；貧w系數(shù)B=-0.252<0，Exp（B）=0.777，說明干預(yù)后生理功能PF評(píng)分與懷孕呈負(fù)相關(guān)，PF評(píng)分越高，則患者懷孕的概率越低。生理功能PF 評(píng)分高患者懷孕的概率是生理功能PF評(píng)分低患者的0.777倍。心理健康MH評(píng)分P=0.005<0.05?；貧w系數(shù)B = 0.367>0，Exp（B）= 1.443，說明心理健康MH評(píng)分與懷孕呈正相關(guān)，MH評(píng)分越高，則患者懷孕的概率越大。心理健康MH評(píng)分高患者懷孕的概率是心理健康MH 評(píng)分低患者的1.443 倍。因此，在治療過程中，注重降低生理健康評(píng)分和提升心理健康評(píng)分，更能保證高齡腎虛婦女的懷孕率。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，腎為天癸之源，沖任興盛之本，氣血調(diào)和之根，故腎的充盈與否與生殖及孕育密切相關(guān)?！妒颐茕洝穂9]云：“腎水衰者，則子宮燥涸，禾苗無雨露之潤(rùn)，亦成萎黃?！笨梢妺D女隨著年齡的增長(zhǎng)腎氣漸虛，加之平素飲食偏嗜、房事不節(jié)或多次流產(chǎn)等耗傷腎氣，則腎氣虧、脾失健運(yùn)受損致使沖任虛衰難以攝精成孕。故其病機(jī)可概括為：腎虛是根本，脾虛是重要的誘因和促因。故筆者認(rèn)為，協(xié)調(diào)肝、脾、腎三臟的功能，保證精血的充足和陽氣的暢通，是提高高齡婦女妊娠率的關(guān)鍵。

復(fù)方左歸膠囊為本院院內(nèi)制劑，該方系謝波教授基于《景岳全書》中左歸丸并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)化裁加減而得。組方中，熟地黃味甘性溫，能夠補(bǔ)血養(yǎng)腎，增益精髓，菟絲子與熟地黃共為君藥，可益腎養(yǎng)血、振動(dòng)元?dú)庖岳}、固胎氣；白芍、山茱萸養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、固澀精氣，與君藥共奏肝腎并補(bǔ)，精血共養(yǎng)之效；二至丸（墨旱蓮、女貞子）既可補(bǔ)腎益陰，又可防止虛熱內(nèi)生，續(xù)斷補(bǔ)肝腎、固沖任，五者共為臣藥。仙靈脾陽中求陰，薏苡仁、山藥健脾益氣起到佐使作用，諸藥合用，發(fā)揮先后天相兼，脾、肝、腎三臟并補(bǔ)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[12]發(fā)現(xiàn)，熟地黃可增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫，提高機(jī)體免疫作用。菟絲子可通過下丘腦-垂體-性腺軸以調(diào)節(jié)機(jī)體的紊亂狀態(tài)，從而改善女性排卵障礙，對(duì)生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)具有較好的調(diào)節(jié)作用[13]。因此，復(fù)方左歸膠囊以補(bǔ)腎填精，益氣健脾為法從整體上調(diào)理臟腑氣機(jī)，使體內(nèi)經(jīng)脈得以溫養(yǎng)，氣血得以調(diào)和，以達(dá)精血充足、陽氣暢通之功效。

針灸能恢復(fù)女性性激素功能、促使原始卵泡和大量初級(jí)卵泡的形成，從而改善女性卵巢功能，同時(shí)有效地提高優(yōu)質(zhì)卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎率[14-16]。何文珊等[17]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，針刺能提高子宮內(nèi)膜容受性，并且對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量的改善具有較好的調(diào)節(jié)作用。腹部是人體氣血陰陽匯聚之地，腹針區(qū)別于傳統(tǒng)針灸療法，是一種以腹部全息影像論為基礎(chǔ)、以神闕布?xì)鈱W(xué)說為核心的微針療法[18]，在治療痛經(jīng)、閉經(jīng)、排卵障礙等婦科病癥中療效顯著[19-21]，有助于高齡備孕婦女卵泡的發(fā)育、成熟及排出[22-23]，且通過改善其圍排卵期子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性[24]，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。王慧等[25]對(duì)25 例不孕患者采用針刺聯(lián)合復(fù)方左歸膠囊治療后發(fā)現(xiàn)，其在改善卵巢儲(chǔ)備功能方面，明顯優(yōu)于戊酸雌二醇+黃體酮膠丸的治療方式。本研究采用復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合腹針的治療方式，既可以發(fā)揮復(fù)方左歸膠囊改善患者卵巢儲(chǔ)備的功能，又有利于腹針調(diào)整人體經(jīng)氣，平衡臟腑陰陽，從而改善高齡備孕婦女的月經(jīng)情況、腎虛癥狀及生存質(zhì)量。

從本研究結(jié)果可知，復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合腹針對(duì)提高患者懷孕率方面明顯優(yōu)于常規(guī)孕前干預(yù)，可更大程度地降低患者癥狀，提高妊娠率并改善生命質(zhì)量。復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合腹針的治法優(yōu)點(diǎn)更加明確：①療效持久：通過隨訪及數(shù)據(jù)回歸分析，發(fā)現(xiàn)本治法療效持久，既可以藥改善本虛，又可以針減輕標(biāo)實(shí)；②治療次數(shù)少：每周治療2 次，減少了患者返院次數(shù)多等不便，極大地提高了患者的依從性；③治療時(shí)間短：治療后無需長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，更容易讓患者接受；④操作簡(jiǎn)單：操作易于掌握，但需要注意進(jìn)針深度及角度。

本研究通過針?biāo)幝?lián)合進(jìn)行孕前干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其在改善月經(jīng)、腎虛癥狀，提高腎虛高齡婦女妊娠率以及改善生命質(zhì)量方面療效確切，且無副作用及不良反應(yīng)。另外，對(duì)SF-36 評(píng)分多重Logistic 回歸分析后發(fā)現(xiàn)，治療中注重患者的生理、心理健康，更能保證高齡腎虛婦女的懷孕率。綜上所述，針?biāo)幐深A(yù)為成功妊娠奠定了良好的生理及心理基礎(chǔ)，最終提高臨床妊娠率。因此，在今后的研究中，應(yīng)該遵循整體觀念、辨證論治，結(jié)合自然規(guī)律及女性的生理心理特征進(jìn)行孕前干預(yù)，幫助高齡備孕婦女達(dá)到受孕的最佳狀態(tài)，方可改善其生育力及妊娠結(jié)局。