參榆洗劑聯合曲安奈德益康唑乳膏治療足癬的療效觀察

孔韻瑩， 伍紫炫， 朱銘華

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

足癬（tinea pedis，TP）俗稱“腳氣”“香港腳”“臭田螺”等，是一種發(fā)生于趾間、跖部，甚或腳背、腳踝等處，臨床常表現為丘疹、水皰、流滋、脫屑等的淺部真菌感染性疾病[1]。臨床上根據其不同的表現形式可分為水皰型、鱗屑角化型、浸漬糜爛型等3種類型。我國嶺南地區(qū)氣候溫暖潮濕，適合真菌的生長繁殖，故足癬的發(fā)生率可達50%～60%，復發(fā)率可達80%～90%[2-3]。由于該病具有病程纏綿，易于合并細菌感染而發(fā)生丹毒和蜂窩組織炎等嚴重并發(fā)癥，以及易于發(fā)生傳染等特點，因此，如何更合理有效地治療足癬，已成為皮膚科臨床醫(yī)生重點關注的問題之一[4]。目前，現代醫(yī)學對足癬的治療方案大致有局部、系統和聯合藥物治療，主要是通過藥物改變細胞膜的通透性或者抑制其生物合成而促使菌體細胞死亡，從而達到治療的目的。然而，局部治療存在治療周期長、涂抹不均、藥物易被擦掉、易產生耐藥性等局限性；系統治療也存在價格昂貴、起效較慢和可能發(fā)生不良反應等問題[5]。而中醫(yī)藥具有藥源充足、價格實惠、安全性高等優(yōu)勢，在治療足癬方面療效確切[6]。參榆洗劑為朱銘華教授通過總結多年臨床經驗研制而成的，具有瀉火除濕、殺蟲止癢作用的外用制劑，臨床用于治療足癬，常可取得令人滿意的療效?；诖耍狙芯窟M一步采用隨機對照試驗，觀察參榆洗劑聯合曲安奈德益康唑乳膏外涂治療浸漬糜爛型足癬的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月至2019年12 月在廣東省第二中醫(yī)院皮膚科門診就診的浸漬糜爛型足癬患者，共64 例。采用隨機數字表，按1∶1 比例將患者隨機分為治療組和對照組，每組各32 例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會真菌學組、中國醫(yī)師協會皮膚科醫(yī)師分會真菌學專業(yè)委員會和中華醫(yī)學會皮膚性病學分會真菌學組聯合制定的《手癬和足癬診療指南2017修訂版》[7]中有關足癬的診斷標準。

1.2.2 納入標準 ①符合上述足癬診斷標準，且真菌鏡檢陽性；②年齡18～65 歲；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①屬于其他類型足癬，如水皰型、鱗屑角化型的患者；②合并有嚴重原發(fā)性疾病的患者；③過敏體質及對本研究所用藥物過敏的患者；④同時伴有接觸性皮炎等其他皮膚病患者；⑤合并有細菌感染的患者[8]。

1.2.4 終止標準 ①研究期間，受試者出現嚴重不良反應和并發(fā)癥，以及病情加重者；②受試者自行退出研究者。如終止，將不再納入統計，也不再納入新受試者。

1.3治療方法

1.3.1 對照組 給予外搽曲安奈德益康唑乳膏治療。用法：取適量曲安奈德益康唑乳膏（生產企業(yè)：福建太平洋制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20064180）均勻涂于患處，每日2 次，療程為4周。研究過程中不同時使用其他與本病相關的口服藥或外用藥。

1.3.2 治療組 給予參榆洗劑浸泡聯合曲安奈德益康唑乳膏外涂治療。用法：取適量參榆洗劑（為朱銘華教授經驗方，由佛山市中醫(yī)院制劑中心生產的具有瀉火除濕、殺蟲止癢作用的外用制劑，主要成分有苦參、黃柏、松葉、地骨皮、荊芥、地榆等），加3倍40 ℃左右水稀釋后泡洗患足，浸泡約20 min。泡完后將足晾干，再涂上適量曲安奈德益康唑乳膏。每日1次，療程為4周。研究過程中不同時使用其他與本病相關的口服藥或外用藥。

1.4觀察指標及療效評價

1.4.1 臨床癥狀評分 對患者的皮損情況（皮損面積、浸漬、糜爛、滲液）以及自覺癥狀（瘙癢）等根據輕重程度和持續(xù)時間長短分為無、輕、中、重4級，分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前和治療4周后臨床癥狀總積分的變化情況。

1.4.2 病原學指標 分別于治療前和治療4 周后對2組患者的皮損做直接真菌鏡檢，以觀察2組患者的病原清除率情況。清除：真菌鏡檢陰性；未清除：真菌鏡檢陽性。

1. 4. 3 復發(fā)情況 于療程結束后4 周進行隨訪，觀察2組患者的復發(fā)情況。未復發(fā)：癥狀及體征未再現，無自覺不適。復發(fā)：臨床表現再現，病原學結果陽性。

1.4.4 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]，根據患者治療前后臨床癥狀總積分的變化情況計算療效指數：療效指數=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分× 100%。依據療效指數和病原學結果將療效分為痊愈、顯效、有效和無效4 級。痊愈：體征及癥狀全部消失，皮膚恢復正常，病原學結果陰性。顯效：臨床表現大半消散，療效指數達70%或以上，病原學結果陰性或陽性。有效：癥狀一半以上消散，療效指數在30%～69%之間，病原學結果陽性。無效：癥狀、體征未見明顯改變，療效指數小于或等于29%，病原學結果陽性。

1.4.5 安全性評價 觀察2 組患者治療過程中的不良事件發(fā)生情況，評價2組的安全性。

1.5統計方法采取SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組足癬患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，對照組脫落2例（1例因未能聯系上而脫落，1 例因工作調動而脫落），最終有30 例患者完成試驗；而治療組無脫落病例，32 例患者均完成試驗。治療組32 例患者中，男12 例（37.5%），女20 例（62.5%）；平均年齡（45.16±10.70）歲；平均病程（7.84±7.26）年。對照組30例患者中，男13例（43.3%），女17 例（56.7%）；平均年齡（44.71 ±10.70）歲；平均病程（7.57 ± 7.42）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2. 2 2組足癬患者治療前后臨床癥狀總積分比較表1結果顯示：治療前，2組患者臨床癥狀總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的臨床癥狀總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組足癬患者臨床療效比較表2 結果顯示：治療4 周后，治療組的愈顯率和總有效率分別為78.1%（25/32）和96.9%（31/32），對照組分別為56.7%（17/30）和90.0%（27/30）；2 組患者的總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療組的愈顯率和總體療效均優(yōu)于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組足癬患者治療前后臨床癥狀總積分比較Table 1 Comparison of the total scores of the clinical symptoms in the erosive interdigital tinea pedis patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組足癬患者治療前后臨床癥狀總積分比較Table 1 Comparison of the total scores of the clinical symptoms in the erosive interdigital tinea pedis patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.4 2組足癬患者病原清除情況比較表3結果顯示：治療4周后，治療組和對照組的病原清除率分別為90.6%（29/32）、86.7%（26/30），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 2組足癬患者復發(fā)情況比較表4 結果顯示：于療程結束后4 周進行隨訪，治療組的復發(fā)率為9.4%（3/32），對照組為16.7%（5/30），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組足癬患者臨床療效比較Table 2 Comparison of the clinical efficacy in the erosive interdigital tinea pedis patients of the two groups [例（%）]

表3 2組足癬患者病原清除情況比較Table 3 Comparison of the pathogen clearance in the erosive interdigital tinea pedis patients of the two groups after treatment [例（%）]

表4 2組足癬患者復發(fā)情況比較Table 4 Comparison of the recurrence in the erosive interdigital tinea pedis patients of the two groups after treatment

2.6 2組足癬患者不良事件發(fā)生情況對照組無不良事件發(fā)生，治療組有2例患者浸泡藥液后皮膚出現明顯緊繃感和脫屑，停止用藥后可自行緩解。

3 討論

足癬也稱“腳氣”“香港腳”“臭田螺”等，《外科正宗》從其病位、癥狀闡述了該病表現為趾間處皮膚破損繼而發(fā)為糜爛瘙癢并伴有特殊臭味的特點。《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》等則從濕熱郁滯繼而化火的角度，闡述了該病為脾胃二經水濕下注后濕久化熱，以及感受風濕熱邪和蟲邪入侵等內外合因而引起的雙足病患。因此，其病機可概括為：脾主濕功能失職，水濕浸淫，下注于足，病久郁而化熱，加之外感風濕熱邪或蟲邪蘊于肌膚而致病。筆者認為濕熱不去，蟲毒不清，本病猶在，故清熱祛濕殺蟲是治療的關鍵。現代醫(yī)學認為足癬是由皮膚癬菌侵襲足部而引起皮損處的淺部真菌病，治療著重于殺滅病原菌與改善癥狀[10]。

曲安奈德益康唑乳膏為曲安奈德和硝酸益康唑組成的復方制劑，其中曲安奈德起到激素樣的減輕炎癥反應和減少滲出效用，從而促進皮膚黏膜的修復；硝酸益康唑通過影響通路環(huán)節(jié)以抑制真菌細胞膜上的麥角甾醇合成而發(fā)揮廣譜抗真菌功用。兩者相配組成的復方制劑既能有效控制炎癥反應，又能有效殺滅真菌細胞。胡海平等[11]通過臨床研究證實了以內服外敷的方法運用中成藥聯合曲安奈德益康唑乳膏治療淺部皮膚濕疹療效顯著。而宣志華等[12]則發(fā)現以中藥噴劑聯合曲安奈德益康唑乳膏通過雙層外用的方式治療淺部皮膚濕疹療效確切。

朱銘華教授通過總結自身多年臨床經驗，并結合南方溫熱潮濕的氣候特點研制而成的參榆洗劑，有瀉火除濕、殺蟲止癢作用，用于治療足癬，可取得令人滿意的療效[13]。方中苦參、黃柏二藥苦寒，均能清熱燥濕，前者功偏驅蟲療癬，后者善治下注之濕熱；地榆味酸澀能斂瘡，為治療刀火傷、腫爛潰瘍常用藥，松葉祛風燥濕，善治皮膚癬病頑疾，尤其善治浸爛長久不干，二者相配有斂瘡燥濕之效。四藥互相配合，清降收澀，共奏清熱解毒、燥濕斂瘡之奇效。明代《藥鑒》記載地骨皮能“涼血、去皮膚上風邪……”荊芥辛香透散，能祛風止癢、宜散疹毒，與地骨皮合用以祛風止癢、祛郁結于肌膚之風邪，地骨皮還兼具消腫斂瘡生肌之功效。全方味少而力專，共奏除濕斂瘡、殺蟲止癢之功效。

現代藥理研究證明，該方有較好的抑菌作用，如苦參中的有效成分苦參堿不僅能使真菌細胞膜通透性增加而發(fā)揮抑菌作用，還能抑制生物被膜中真菌細胞向菌絲相轉化，并保持以孢子相為主[14-15]；黃柏提取物中的鹽酸小檗堿可抑制真菌活性[16]。除此之外，該方還具有較好的抗炎作用，如苦參堿對合成前列腺素以及催化花生四烯向白三烯轉化的關鍵酶環(huán)氧化酶有抑制作用，從而發(fā)揮抗炎作用；同時還能下調受損組織的炎性因子受體的表達而發(fā)揮抗炎作用[17]，可見苦參無論是對免疫性或者非免疫性的急慢性皮膚炎癥均起到較好的抗炎作用。地榆炭水提物能降低血清白細胞介素1β（IL-1β）和雌二醇（E2）含量。黃柏酮能使IL-1β等炎性因子的翻譯與轉錄水平下降，并提高MKP1 的mRNA 穩(wěn)定性，繼而抑制AP1 信號產生，從而使其表達時間增加。荊芥揮發(fā)油能阻滯花生四烯酸的代謝途徑，阻遏促炎細胞因子活性，以及破壞TLR信號通路轉導[18]。而松葉揮發(fā)油可促進腎上腺皮質效用，減少炎癥介質釋放。其次，該方還具有較好的抗細菌作用，如地榆鞣質、苦參及黃柏等對金黃色葡萄球菌均有較好的體外抗菌活性[19-21]。另外，該方還具有較好的促愈作用，孫緒丁等[22]的研究表明，黃柏的活性成分對上皮細胞、表皮生長因子起到正向作用，能加速皮膚和黏膜創(chuàng)面愈合的速度；地榆能減少瘡面滲水，加快結痂和愈合，與苦參和黃柏等合用，可共同發(fā)揮對皮膚的促愈功效。

本研究結果顯示，治療4周后，治療組的臨床癥狀總積分明顯低于對照組，愈顯率和總體療效均優(yōu)于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明參榆洗劑聯合曲安奈德益康唑乳膏治療浸漬糜爛型足癬的療效明顯優(yōu)于單純外用曲安奈德益康乳膏治療，這可能與參榆洗劑為燥濕斂瘡之強劑，能針對性地對濕熱下注型足癬患者的趾間滲液浸漬、糜爛流膿等突出問題起到了明顯的治療作用有關。另外，本研究于療程結束后4 周隨訪，2 組患者的復發(fā)率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。關于復發(fā)率問題，除對照組復發(fā)患者中有1 例為市場魚檔賣主，因工作需要長期穿雨靴外，其余復發(fā)病例均未找到明確原因，考慮可能與生活調攝有關；同時，本病的復發(fā)與再感染，臨床上不易區(qū)分，且不排除治療后真菌鏡檢存在假陰性的可能。綜合考慮以上因素，本研究未能就復發(fā)率問題得出明確的分析結論。

總的來看，本研究所采用的治療方式有以下幾方面優(yōu)點：①本研究采用的是中醫(yī)外洗法，所用方藥參榆洗劑的多味中草藥經過科學、嚴格的工序制作成復方洗劑，劑型便于直接、充分地接觸皮損，有利于直達病所發(fā)揮藥效；②該方價格優(yōu)惠，操作方便，無需口服，患者的接受度高；③該方以辨證論治為基礎遣藥擬方，用溫水稀釋后于每晚浸泡患足，同時能夠疏通經絡、緩解疲勞和改善睡眠，從而能夠發(fā)揮綜合治療作用。

綜上所述，本研究以辨證論治為原則，采用具有清熱祛濕、解毒止癢、殺蟲斂瘡作用的中藥參榆洗劑外洗治療浸漬糜爛型足癬，可取得令人滿意的療效。不足之處在于樣本量較小，治療、觀察時間及隨訪時間較短，從而影響其結論的可靠性，故確切的結論有待今后進一步深入研究。