柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑的臨床觀察

張德華， 錢方， 楊玉峰， 柴琳琳， 劉媛媛

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

黃褐斑，又叫肝斑、蝴蝶斑，是發(fā)生于面頰部及前額部的黃褐色斑塊，常對(duì)稱分布，患者一般無(wú)自覺(jué)癥狀，但嚴(yán)重影響面部美感，給患者帶來(lái)很大的困擾。該病多見(jiàn)于中青年女性，血中雌激素水平高是主要原因，其發(fā)病與妊娠、長(zhǎng)期口服避孕藥、月經(jīng)紊亂等有關(guān)。目前，西醫(yī)治療黃褐斑的方法有很多，包括內(nèi)服維生素C、維生素E或氨甲環(huán)酸等及外涂熊果苷、氫醌、維生素A 酸等藥物以抑制色素合成，或通過(guò)激光將色素細(xì)胞打散從而達(dá)到淡斑的目的。但我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)西藥治療的效果有限，而激光治療在應(yīng)用上存在一定的局限性。基于此，為探討中醫(yī)藥對(duì)黃褐斑的治療效果，本研究采用柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑，取得較好的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2019年1月至2019年10 月在深圳市中醫(yī)院皮膚科就診的60 例肝郁氣滯型黃褐斑女性患者為研究對(duì)象。按患者就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組于2015 年頒布的《中國(guó)黃褐斑治療專家共識(shí)》[1]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，中醫(yī)證型辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《黃褐斑中醫(yī)治療專家共識(shí)》[3]中肝郁氣滯證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型為肝郁氣滯證；②年齡為18～55歲的女性；③愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重的內(nèi)科和精神疾病的患者；②孕婦、哺乳期和處于備孕狀態(tài)的患者；③過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究藥物過(guò)敏的患者。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn)①依從性差，不按規(guī)定服藥，以及不能定期復(fù)查的患者；②治療期間自行加用其他藥物治療的患者；③療程未結(jié)束而自動(dòng)終止試驗(yàn)的患者。

1.6治療方案

1.6.1 治療組 給予柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療。方藥組成：柴胡10 g、牡蠣30 g（先煎）、代赭石10 g（先煎）、白薇10 g、白蘞10 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、桂枝6 g、黃芩10 g、大黃10 g、茯苓10 g、甘草5 g；每日1劑，常規(guī)煎取300 mL（由深圳市中醫(yī)院康美藥房統(tǒng)一代煎），分2次服用，每次150 mL。

1.6.2 對(duì)照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療。①谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050667；規(guī)格：100 mg/片），口服，每天3次，每次4片；②維生素C片（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42020614；規(guī)格：0.1 g/片），口服，每天3 次，每次1片。

1.6.3 療程及注意事項(xiàng) 2組療程均為8周。教育患者注意防曬，規(guī)律作息，清淡飲食，調(diào)暢情志，盡量避免過(guò)度勞累、精神緊張、情緒激動(dòng)等。

1.7觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.7.1 黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（MASI） MASI評(píng)分分成4 塊區(qū)域（前額30%、左面頰30%、右面頰30%、下頜10%）進(jìn)行面積（A）、顏色深度（D）和均勻性（H）等3 個(gè)維度的評(píng)分。MASI=前額[0.3×A×（D+H）]+左面頰[0.3×A×（D+H）]+右面頰[0.3×A×（D+H）]+ 下頜[0.1×A×（D+H）]。其最大值為48 分，最小值為0 分，分值越高，表示黃褐斑的病情越重。觀察2 組患者治療前后MASI評(píng)分的變化情況。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

1.7.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。依據(jù)MASI評(píng)分進(jìn)行療效指數(shù)的計(jì)算：療效指數(shù)=（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：60%≤療效指數(shù)＜95%；有效：30%≤療效指數(shù)＜60%；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組黃褐斑患者基線資料比較治療組患者的平均年齡為（36.73±4.03）歲，平均病程為（4.43± 1.79）年；對(duì)照組患者的平均年齡為（36.27 ±4.48）歲，平均病程為（4.27±1.80）年。2 組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（MASI）標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Scoring criteria of MASI

2. 2 2組黃褐斑患者臨床療效比較表2 結(jié)果顯示：治療8 周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對(duì)照組為80.0%（24/30）；組間比較，治療組的總體療效（秩和檢驗(yàn)）和總有效率（卡方檢驗(yàn)）均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組黃褐斑患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy for chloasma patients of the two groups [例（%）]

2.3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的MASI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的MASI 評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對(duì)MASI評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評(píng)分比較Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評(píng)分比較Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.4安全性評(píng)價(jià)治療過(guò)程中，對(duì)照組有2 例患者自覺(jué)月經(jīng)量減少，偶有腹痛癥狀，但未影響治療進(jìn)程；治療組全部患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是臨床常見(jiàn)的面部色素沉著性皮膚病，女性患病率為7.0%，明顯高于男性的0.3%[5]，且以21～40 歲的中青年女性為主[6]。性激素水平變化、紫外線照射、精神因素、遺傳易感性、色斑處小血管增生、皮膚屏障破壞和表皮炎癥等均被認(rèn)為與黃褐斑的發(fā)病相關(guān)[1，6]。西醫(yī)治療黃褐斑，在避免誘發(fā)因素的同時(shí)，兼顧防曬和修復(fù)皮膚屏障，現(xiàn)階段氫醌作為一線用藥[1]，療效確切，但易反復(fù)，且常出現(xiàn)接觸性皮炎、永久性皮膚色素脫失等不良反應(yīng)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)多與情志相關(guān)，《醫(yī)宗金鑒》記載黧黑斑：“原于憂思抑郁，婦女多有之”?；颊叽蠖嘤捎谇橹静皇?，肝失條達(dá)，氣血運(yùn)行不暢，血不華面而滋生黃褐斑。加之肝氣郁結(jié)日久，氣郁化火傷及面部血絡(luò)，易生瘀生斑，故黃褐斑又名“肝斑”。治療當(dāng)以疏肝清熱為本，活血化瘀為要。柴胡桂枝龍骨牡蠣湯首見(jiàn)于《傷寒論》，現(xiàn)臨床常用于抑郁狀態(tài)的治療[7]。基于異病同治之理，本研究治療方去原方中龍骨、鉛丹、半夏以減弱其鎮(zhèn)靜化痰的功效，而保留柴胡、牡蠣、桂枝、黃芩、茯苓、大黃6味藥。其中，以柴胡配伍黃芩，一則疏木之氣郁，二則清木之郁熱；取牡蠣質(zhì)重性咸寒屬水，以水滋木，涵養(yǎng)肝膽；取桂枝上達(dá)頭面，通陽(yáng)散熱；取大黃涼血化瘀、通腑泄熱和茯苓寧心安神；同時(shí)，加入川芎、當(dāng)歸以活血化瘀，白蘞、白薇以白治黑，代赭石以平肝降火，甘草以調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝清熱、活血祛斑之功效。我們?cè)谂R床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，本方具有很好的美白功效，同時(shí)還能有效保護(hù)皮膚，增強(qiáng)代謝和延緩衰老。

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，本治療方可能通過(guò)以下4條途徑達(dá)到祛斑效果：①對(duì)自由基的抑制和清除。柴胡、黃芩的有效成分黃酮[8-9]，本身就是一種活性的自由基清除劑；當(dāng)歸、川芎的有效成分藁本內(nèi)酯[10]，通過(guò)活化體內(nèi)多種自由基抑制劑[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPX）等]來(lái)抑制體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）[11]，通過(guò)降低LPO 對(duì)色素細(xì)胞的損傷，從而降低黑色素沉積。②抑制酪氨酸酶的催化作用。當(dāng)歸水溶性提取物當(dāng)歸多糖[12-13]、川芎中的生物堿川芎嗪[14]、茯苓皮中的三萜類化合物[16]等均可降低酪氨酸酶的活性，使酪氨酸無(wú)法轉(zhuǎn)變成黑色素。③改善血流動(dòng)力學(xué)。當(dāng)歸、川芎[10]通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液黏滯性、抑制血小板聚集來(lái)緩解色斑。④防輻射損傷。川芎嗪[15]能夠抑制戶外紫外線（UVB）照射導(dǎo)致的黑色素合成，且對(duì)黑素細(xì)胞起光保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，治療8周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對(duì)照組為80.0%（24/30），治療組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，治療后2 組患者的MASI 評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對(duì)MASI評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑療效確切，其療效優(yōu)于谷胱甘肽聯(lián)合維生素C治療，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。