調(diào)經(jīng)益卵方改善卵巢儲(chǔ)備功能低下并薄型子宮內(nèi)膜的療效觀察

李靖雯， 張帆

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬茂名中醫(yī)院，廣東茂名 525000）

卵巢儲(chǔ)備功能低下（decreased ovarian reserve，DOR）是指40歲以下女性生殖能力下降，卵巢內(nèi)可募集卵泡的數(shù)量、質(zhì)量不同程度降低，卵巢不同程度萎縮變小，過(guò)早出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、烘熱汗出、情緒失調(diào)等圍絕經(jīng)期的表現(xiàn)[1]。薄型子宮內(nèi)膜是指卵泡成熟時(shí)（直徑≥18 mm），或人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日通過(guò)B 超評(píng)估子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm[2]，薄型子宮內(nèi)膜不利于胚胎的植入，是每一個(gè)備孕婦女監(jiān)測(cè)卵泡時(shí)需關(guān)注的指標(biāo)之一。DOR患者因體內(nèi)激素分泌不足和生殖系統(tǒng)血流問(wèn)題等與子宮內(nèi)膜容受性密切相關(guān)，臨床上常合并出現(xiàn)。張帆教授主張中西醫(yī)結(jié)合，發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)，臨床上運(yùn)用調(diào)經(jīng)益卵方改善DOR 中不良子宮內(nèi)膜容受性，取得滿(mǎn)意療效。本研究進(jìn)一步采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)調(diào)經(jīng)益卵方治療脾腎兩虛夾瘀型DOR 并薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選擇2019年1月至2020年1月就診于茂名市中醫(yī)院，明確診斷為DOR，并于經(jīng)間期成熟卵泡時(shí)（直徑≥18 mm）子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm 的患者，共60 例。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)字，按照奇偶數(shù)將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) DOR診斷參照2016年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）的女性卵巢功能下降指南、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[3]及2015年《卵巢低反應(yīng)專(zhuān)家認(rèn)識(shí)》[1]制定：①年齡介于18～40 歲；②癥狀：月經(jīng)量減少、月經(jīng)期縮短、甚則閉經(jīng)及出現(xiàn)潮熱汗出、易激動(dòng)煩躁等圍絕經(jīng)期癥狀；③血清性激素：10 mU/mL＜卵泡刺激素（FSH）＜40 mU/mL，或抗繆勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL或雙側(cè)竇卵泡數(shù)＜5個(gè)。薄型子宮內(nèi)膜診斷參照文獻(xiàn)[2，4]：經(jīng)間期行陰道彩超示卵泡成熟（直徑≥18 mm）時(shí)子宮內(nèi)膜≤7 mm。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]及《婦科疑難病·現(xiàn)代中醫(yī)診斷與治療》[6]，擬定脾腎兩虛夾瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)量少，月經(jīng)期縮短，閉經(jīng)，月經(jīng)色暗伴血塊，或伴經(jīng)行腹痛，腰膝酸軟，惡寒肢冷，大便溏薄，舌暗淡或伴瘀點(diǎn)瘀斑，苔薄，脈沉澀。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述DOR及不良子宮內(nèi)膜容受性的診斷；②入組前3 個(gè)月未予西醫(yī)激素治療；③自愿參加本研究，依從性較好，并簽署相關(guān)知情同意書(shū)的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述DOR及不良子宮內(nèi)膜容受性診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②不符合上述脾腎兩虛夾瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)的患者；③合并有乳腺增生、乳腺纖維瘤、乳腺惡性腫瘤等乳腺疾病的患者；④合并有子宮腺肌病等雌激素依賴(lài)性疾病的患者；⑤合并有心肺或其他內(nèi)科重大疾病的患者；⑥不愿意參加本研究，或依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療：①在月經(jīng)第5 天（或黃體酮撤退性出血后）給予戊酸雌二醇（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)，德國(guó)Bayer Vital Gmbh 生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20080036）口服，每次1 mg，每天1次，連服21 d；在補(bǔ)佳樂(lè)服用第17天口服黃體酮膠囊（商品名：益瑪欣，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902），每次100 mg，每天2次。②在月經(jīng)第5天給予枸櫞酸氯米芬片（商品名：法地蘭，高特制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140688）口服，每次100 mg，每天1次，連服5 d。

1.5.2 治療組 在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用調(diào)經(jīng)益卵方治療。方藥組成如下：熟地黃15 g、山茱萸15 g、黨參15 g、川續(xù)斷15 g、菟絲子15 g、女貞子15 g、茯苓15 g、桑寄生15 g、山藥15 g、益母草15 g、丹參15g、桑椹15 g。經(jīng)后期（月經(jīng)第3～12天）宜補(bǔ)腎健脾、調(diào)補(bǔ)沖任，兼以活血，服用調(diào)經(jīng)益卵方；經(jīng)間期（月經(jīng)第13～15 天）宜促進(jìn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化，疏通沖任氣血，在調(diào)經(jīng)益卵方的基礎(chǔ)上加澤蘭15 g、當(dāng)歸8 g、香附15 g；經(jīng)前期（月經(jīng)第15～28天）為陰充陽(yáng)長(zhǎng)，宜溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣、調(diào)理氣血，在調(diào)經(jīng)益卵方的基礎(chǔ)上加杜仲15 g、巴戟天15 g、當(dāng)歸8 g；行經(jīng)期（月經(jīng)第1～3 天）宜偏重活血調(diào)經(jīng)，在調(diào)經(jīng)益卵方的基礎(chǔ)上加香附15 g、當(dāng)歸10 g、川芎6 g。以上所用藥物均由茂名中醫(yī)院門(mén)診中藥房提供。每日1劑，水煎煮至300 mL，分早晚2次溫服。

1.5.3 療程 2組患者均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制作中醫(yī)證候積分表，包含月經(jīng)評(píng)分（經(jīng)期延后、經(jīng)量減少、月經(jīng)色質(zhì)）和非月經(jīng)評(píng)分（小腹疼痛、畏寒肢冷、腰膝酸軟、五心煩熱、納差、便溏），每一項(xiàng)按程度的無(wú)、輕、中、重4級(jí)分別賦值0、2、4、6分，觀察2組患者治療前及治療3個(gè)月經(jīng)周期后的證候積分變化情況。

1.6.2 血清性激素水平檢測(cè) 在月經(jīng)來(lái)潮（黃體酮撤退性出血）第3 天抽取靜脈血3 mL，檢測(cè)FSH、AMH、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（E2）水平。觀察2 組患者治療前及治療3 個(gè)月經(jīng)周期后FSH、AMH、LH和E2等血清性激素水平的變化情況。

1.6.3 彩超相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 所有納入患者行卵泡監(jiān)測(cè)，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm 時(shí)，觀察2 組患者治療前及治療3個(gè)月經(jīng)周期后的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)[阻力指數(shù)（RI）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）]等彩超相關(guān)指標(biāo)的變化情況。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察2 組患者治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)價(jià)2組的安全性。

1. 6. 5 隨訪(fǎng)情況 在治療結(jié)束3 個(gè)月后進(jìn)行隨訪(fǎng)，觀察2組患者的妊娠情況。

1.7療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]。臨床痊愈：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量和經(jīng)期恢復(fù)正常，其他癥狀消失，證候積分減少≥90%。顯效：治療后月經(jīng)周期恢復(fù)（28±7）d，經(jīng)量較前增多，經(jīng)期恢復(fù)7 d內(nèi)，其他癥狀消失或明顯減輕，70%≤證候積分減少＜90%。有效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量和經(jīng)期較治療前改善，其他癥狀較治療前減輕，30%≤證候積分減少＜70%。無(wú)效：治療后癥狀、體征均無(wú)明顯改善甚或加重，證候積分減少＜30%。證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線(xiàn)資料比較治療組30 例患者的平均年齡為（32.57±4.50）歲，平均病程為（11.23±4.80）個(gè)月，平均孕次為（1.50±1.20）次，平均產(chǎn)次為（0.73±0.83）次。對(duì)照組30例患者的平均年齡為（32.30 ± 4.89）歲，平均病程為（11.60 ± 4.79）個(gè)月，平均孕次為（1.43 ± 1.07）次，平均產(chǎn)次為（0.63±0.76）次。2 組患者的年齡、病程、孕產(chǎn)次等基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清性激素水平比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清FSH、LH、E2及AMH 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者FSH、LH 水平明顯降低，E2、AMH 水平明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組在降低FSH 水平及提高E2、AMH 水平方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在降低LH 水平方面，2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后血清性激素水平比較Table 1 Comparison of serum levels of sex hormones in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

表1 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后血清性激素水平比較Table 1 Comparison of serum levels of sex hormones in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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表2 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 2 Comparison of the endometrial thickness in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，mm）

表2 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 2 Comparison of the endometrial thickness in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，mm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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表3 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后子宮動(dòng)脈血流PI和RI比較Table 3 Comparison of endometrial arterial blood flow parameters of PI and RI in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后子宮動(dòng)脈血流PI和RI比較Table 3 Comparison of endometrial arterial blood flow parameters of PI and RI in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.3 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯增加（P＜0.05），且治療組的子宮內(nèi)膜厚度較對(duì)照組增加更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2. 4 2組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流PI和RI比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者子宮動(dòng)脈血流PI 和RI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者子宮動(dòng)脈血流PI 和RI 均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的月經(jīng)評(píng)分、非月經(jīng)評(píng)分和中醫(yī)證候總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的月經(jīng)評(píng)分、非月經(jīng)評(píng)分和中醫(yī)證候總分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者臨床療效比較表5結(jié)果顯示：治療3 個(gè)月經(jīng)周期后，治療組的總有效率為86.7%（26/30），對(duì)照組為63.3%（19/30），組間比較（χ2檢驗(yàn)），治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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表5 2組卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）并薄型子宮內(nèi)膜患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy in DOR patients with thin endometrium of the two groups after treatment [例（%）]

2.7藥物不良反應(yīng)情況治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)便溏3 例，惡心欲嘔2 例，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈5 例，惡心欲嘔3例。經(jīng)對(duì)癥處理及調(diào)整服藥時(shí)間后，癥狀均能緩解，均無(wú)脫落病例，總體用藥安全。

2. 8隨訪(fǎng)情況在治療結(jié)束3 個(gè)月后進(jìn)行隨訪(fǎng)，治療組妊娠10 例，妊娠率為33.3%；對(duì)照組妊娠3 例，妊娠率為10.0%，組間比較（χ2檢驗(yàn)），治療組的妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著不孕不育群體的增長(zhǎng)，健康意識(shí)及體檢意識(shí)的提高，發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）及不良子宮容受性的比率逐年上升。研究表明，導(dǎo)致DOR 及不良子宮內(nèi)膜容受性病因重合，常與年齡、內(nèi)分泌紊亂、宮腔多次操作史相關(guān)[7-8]，且促排藥物的廣泛應(yīng)用，抑制了子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)[9]，臨床上常見(jiàn)兩病一起發(fā)生。西醫(yī)治療多通過(guò)補(bǔ)充雌孕激素、增加子宮內(nèi)膜血流、促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生等途徑改善卵巢功能及子宮內(nèi)膜容受性，但容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)以及增加子宮內(nèi)膜進(jìn)一步損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

張帆教授通過(guò)總結(jié)多年治療DOR 并薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為該病與“腎”“脾”“瘀”等密切相關(guān)。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，女性月經(jīng)來(lái)潮受“腎-天癸-沖任-胞宮”軸的影響，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“下丘腦-垂體-卵巢”生殖軸有著異曲同工之妙[10]。腎為首位，為發(fā)病之根本，系胎之主。脾為后天之主，能化生水谷之精以補(bǔ)充先天之精不足，脾腎相互滋養(yǎng)。脾腎虧虛，則氣不足，無(wú)力推動(dòng)全身血液運(yùn)行，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，血瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，進(jìn)而影響精血滋養(yǎng)沖任、胞宮，從而阻礙了子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)?；谶@一病機(jī)認(rèn)識(shí)，張帆教授常以調(diào)經(jīng)益卵方為基礎(chǔ)方進(jìn)行分期治療。該方是在歸腎丸的基礎(chǔ)上進(jìn)行化裁，是在熟地黃、山茱萸、菟絲子、川續(xù)斷、女貞子等補(bǔ)腎填精的基礎(chǔ)上加用山藥、茯苓等健脾之品以雙補(bǔ)脾腎，再加用益母草、丹參等活血化瘀之品以去致病之實(shí)，既符合中醫(yī)辨證論治原則，又遵從中醫(yī)整體觀原則，順應(yīng)月經(jīng)周期的氣血滿(mǎn)溢規(guī)律，有所加減，有所側(cè)重，在臨床中取得良好的療效。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于DOR 并薄型子宮內(nèi)膜患者，調(diào)經(jīng)益卵方能有效改善女性?xún)?nèi)分泌，降低FSH、LH水平，提高E2、AMH水平，提高患者卵巢儲(chǔ)備功能，延緩卵巢衰老進(jìn)程，為妊娠奠定了良好的內(nèi)分泌條件。在薄型子宮內(nèi)膜方面，調(diào)經(jīng)益卵方能有效增加子宮內(nèi)膜厚度，降低子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)，增加子宮動(dòng)脈血流，為受精卵提供良好的宮腔容受性。在中醫(yī)證候方面，調(diào)經(jīng)益卵方能有效改善月經(jīng)及非月經(jīng)脾腎兩虛夾瘀型的癥狀，調(diào)整月經(jīng)周期和經(jīng)期，改善月經(jīng)的量、色、質(zhì)，其療效比單純西藥治療更佳。同時(shí)，與單純西藥治療相比，加用中藥的治療組婦女的妊娠率提高而藥物不良反應(yīng)減少，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究的樣本量較少，觀察時(shí)間較短，故確切的結(jié)論有待進(jìn)一步深入研究。