哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊中醫(yī)證候規(guī)律及與血清胃泌素、D-二聚體和營養(yǎng)水平相關(guān)性研究

張雙勝， 仝金齋， 鐘春毅， 余月華， 胡紫光

（1.江門市中心醫(yī)院中醫(yī)科，廣東江門 529030；2.江門市中心醫(yī)院呼吸科，廣東江門 529030）

支氣管哮喘（簡稱哮喘，asthma）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）均為嚴(yán)重影響公共健康的常見重大疾病，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。雖然均表現(xiàn)為氣流受限，但兩者有不同的發(fā)病機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)臨床中部分患者同時(shí)具有哮喘和COPD的特點(diǎn)，要明確區(qū)分很困難。因此，2014 年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議（GOLD）和全球哮喘防治倡議（GINA）中提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）的概念，2017年改為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（asthma-COPD overlap，ACO）[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，與單純COPD 相比，ACO 患者急性發(fā)作更頻繁，且具有更高的病死率。最新研究[3]顯示，在既往診斷為COPD 的患者中有高達(dá)30%以上存在ACO，因此，提高對ACO 的認(rèn)識具有重要的意義。而中醫(yī)學(xué)對該病的證治研究很少?；诖?，本研究以血清胃泌素（gastrin，GAS）、血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）及營養(yǎng)狀況為切入點(diǎn)，探討ACO 的中醫(yī)證治規(guī)律，并與單純的COPD 相比較，為中醫(yī)精準(zhǔn)辨治ACO提供客觀依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2019年1月至2020年5月在江門市中心醫(yī)院呼吸科和中醫(yī)科就診的，年齡在40 歲以上，符合2017 年GINA 指南診斷規(guī)范[4]的COPD 和ACO 患者各50 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過江門市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017 年GINA 指南[4]中有關(guān)COPD 和ACO 的診斷規(guī)范。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照田德祿主編的全國高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中有關(guān)中醫(yī)辨治哮喘、肺脹的證候特點(diǎn)，提取證候要素，分為以下典型3 型：①痰濁蘊(yùn)肺：咳喘反復(fù)發(fā)作，晨起咳甚，咳聲重濁，痰多，痰粘膩，色白或帶灰色，胸悶氣憋，痰出則咳喘減輕，常伴體倦，脘痞，大便時(shí)溏，舌苔白膩，脈濡滑。②痰熱郁肺：咳逆喘息氣粗，痰黃或白，粘稠難咯，胸滿煩躁，或發(fā)熱汗出，或溲黃便干，口渴欲飲，舌質(zhì)暗紅，苔黃或黃膩，脈滑數(shù)。③肺腎虧虛型：不同程度喘促短氣，或動(dòng)則喘甚，氣怯聲低，咳聲低弱，咳痰量少，自汗畏風(fēng)，平素易感冒，舌淡紅，脈弱。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①于2019年1月至2020年5月期間在江門市中心醫(yī)院呼吸科和中醫(yī)科接受治療；②年齡在40 歲以上；③符合COPD 和ACO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；④愿意配合本研究相關(guān)檢查的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有肺部惡性腫瘤、活動(dòng)性肺結(jié)核的患者；②孕婦或哺乳期患者；③合并有嚴(yán)重肝、腎功能損害的患者；④不愿意接受本研究相關(guān)檢查的患者。

1.5觀察指標(biāo)和檢測方法①血清GAS 測定：清晨空腹抽靜脈血2 mL，置入干燥管中，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測。②血漿D-D測定：清晨空腹抽靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測。③外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（peripheral blood lymphocyte，PBL）測定：采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀檢測。④血漿前白蛋白（prealbumin，PA）測定：清晨空腹抽血2 mL，EDTA抗凝，采用比濁法測定。

1.6統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位間距[M（QL，QU）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）與哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）組患者血中GAS、PA、PBL、D-D水平比較Table 1 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in COPD patients and ACO patients [±s或M（QL，QU）]

表1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）與哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）組患者血中GAS、PA、PBL、D-D水平比較Table 1 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in COPD patients and ACO patients [±s或M（QL，QU）]

①P＜0.05，與COPD組比較

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表2 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）與哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）組患者的中醫(yī)證型分布情況比較Table 2 Distribution of TCM syndrome types in COPD patients and ACO patients [例（%）]

2 結(jié)果

2.12組患者的基線資料比較單純COPD組50例患者中，男性35 例，女性15 例；平均年齡為（69.8±12.6）歲。ACO組50例患者中，男性30例，女性20 例；平均年齡為（69.6 ± 9.9）歲。2 組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2. 22 組患者血中GAS、PA、PBL 和D-D 水平比較表1結(jié)果顯示：ACO組血中GAS、PBL水平高于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而PA 水平有高于單純COPD 組趨勢、D-D水平有低于單純COPD組趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 2組患者的中醫(yī)證型分布情況比較表2結(jié)果顯示：ACO 組患者中，痰濁蘊(yùn)肺型17 例（占34.0%），痰熱郁肺型20 例（占40.0%），肺腎虧虛型13例（占26.0%）；COPD組患者中，痰濁蘊(yùn)肺型18例（占36.0%），痰熱郁肺型18例（占36.0%），肺腎虧虛型14 例（占28.0%）；組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 ACO組患者不同中醫(yī)證型間GAS、PA、PBL、D-D水平比較表3結(jié)果顯示：ACO組患者不同中醫(yī)證型間GAS 表達(dá)水平不同，其中痰濁蘊(yùn)肺型最高，痰熱郁肺型次之，肺腎虧虛型最低，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示血清GAS水平與ACO 中醫(yī)證型具有相關(guān)性。ACO 組患者不同中醫(yī)證型間PA表達(dá)水平不同，痰熱郁肺型低于痰濁蘊(yùn)肺型及肺腎虧虛型，提示ACO 患者不同中醫(yī)證型之間的營養(yǎng)儲(chǔ)備存在差異（P＜0.05）。而在PBL方面，肺腎虧虛型略高于其他2型，在反映機(jī)體纖溶水平的D-D 方面，痰熱郁肺組型略高于其他2 型，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）患者不同中醫(yī)證型間GAS、PA、PBL、D-D水平比較Table 3 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in ACO patients with various TCM syndrome types [±s或M（QL，QU）]

表3 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）患者不同中醫(yī)證型間GAS、PA、PBL、D-D水平比較Table 3 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in ACO patients with various TCM syndrome types [±s或M（QL，QU）]

①P＜0.05，不同證型組間比較

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3 討論

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）都是嚴(yán)重影響公共健康的重大疾病，均表現(xiàn)為氣流受限，其臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療方法不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，臨床中相當(dāng)部分患者同時(shí)具有哮喘和COPD 的特性，要明確區(qū)分為哮喘或COPD 很困難，因此，越來越多的學(xué)者提出哮喘和COPD并存的觀點(diǎn)。就這一問題，2014 年的GOLD 和GINA在其指南中提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）的概念[1，2]，傾向認(rèn)為ACOS 是一個(gè)特異的獨(dú)立臨床疾病。隨后為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊現(xiàn)象的認(rèn)知，2017年的GOLD 和GINA 指南更改為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO），指南的提出重點(diǎn)在于強(qiáng)調(diào)ACO的重要性，以便臨床醫(yī)生及早對患者進(jìn)行個(gè)體化治療[6]。研究發(fā)現(xiàn)，與單純的COPD 相比，ACO 患者表現(xiàn)為急性發(fā)作更頻繁，重復(fù)住院率更高，其疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、病死率也更高。頻繁的急性加重和反復(fù)住院使ACO 患者每年產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用是單純哮喘患者的6倍，為單純COPD患者的3倍，給患者和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)免疫狀況與COPD預(yù)后相關(guān)，病情越重，營養(yǎng)不良和免疫功能低下的發(fā)生率就越高，患者的反復(fù)住院率和死亡率也相應(yīng)增高。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，營養(yǎng)狀況和機(jī)體免疫力與“脾胃”運(yùn)化功能密切相關(guān)，蓋因脾胃為“后天之本”“氣血生化之源”，后天的一切均來源于脾胃所運(yùn)化的水谷精微物質(zhì)。且脾（胃）與肺為“母子關(guān)系”，研究[7]發(fā)現(xiàn)培土生金法可改善該病患者的營養(yǎng)免疫狀況，提高患者的生活質(zhì)量。胃泌素（GAS）又稱為促胃液素，其主要成分GAS-17 可促進(jìn)胃腸道的分泌功能，以及促進(jìn)胰島素和降鈣素的釋放，進(jìn)而促使胃的排空減慢。有研究[8]顯示，GAS 與中醫(yī)“脾虛”證相關(guān)，GAS 是“脾虛”證可能的分子機(jī)制指標(biāo)之一。還有研究[9-10]顯示，GAS 與肺部炎癥性疾病如哮喘、慢性支氣管炎、肺心病等相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：ACO 組患者的GAS 表達(dá)水平高于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)與機(jī)體免疫相關(guān)的外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（PBL）也高于COPD 組（P＜0.05）；而營養(yǎng)儲(chǔ)備指標(biāo)前白蛋白（PA）和反映機(jī)體纖溶水平的D-D，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），顯示ACO 與單純COPD患者處于不同的免疫狀態(tài)，GAS可能以免疫調(diào)節(jié)機(jī)制參與了ACO 的發(fā)病，其中的確切機(jī)制值得深入研究。

關(guān)于ACO 的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識，諸家尚未有共識，有關(guān)該病的中醫(yī)證候規(guī)律、治療方法及現(xiàn)代機(jī)制研究的報(bào)道很少。雖然根據(jù)臨床表現(xiàn)可參考“肺脹”“哮證”等進(jìn)行治療，但終究缺乏精準(zhǔn)辨治的理論和實(shí)踐[11]。中醫(yī)認(rèn)為，久咳、久喘、久哮使肺臟受損，導(dǎo)致氣還肺間，胸膺脹滿，形成肺脹。ACO和COPD一樣均存在不可逆氣流阻塞，肺處于過度充氣狀態(tài)，屬于中醫(yī)“肺脹”范疇。肺脹以肺、脾、腎三臟虧虛為本，痰飲、瘀血為標(biāo)，痰瘀貫穿疾病的始終。本研究結(jié)果顯示，反映機(jī)體高凝狀態(tài)的D-D 水平在二者之間及ACO 中醫(yī)各證型之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)[12]報(bào)道的結(jié)果略有差異。中醫(yī)證候方面，按“肺脹”提取證候要素，分為痰濁蘊(yùn)肺、痰熱郁肺、肺腎虧虛3型，ACO組和單純COPD組的中醫(yī)證型構(gòu)成比組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示有必要對ACO 的證候作進(jìn)一步的細(xì)化研究。ACO 組患者的不同中醫(yī)證型血清GAS 表達(dá)水平及血漿PA水平在痰濁蘊(yùn)肺、痰熱郁肺及肺腎虧虛型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而外周血PBL 在不同中醫(yī)證型之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示不同中醫(yī)證型之間的營養(yǎng)狀況不同，GAS、前白蛋白可能是ACO中醫(yī)證候的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

ACO 概念提出的時(shí)間不長，全球范圍內(nèi)尚未達(dá)成共識，國內(nèi)也無ACO 的大規(guī)模系統(tǒng)性研究，但ACO 和單純COPD 存在不同發(fā)病機(jī)制已被廣大學(xué)者所接受，故ACO 的防治與單純COPD 應(yīng)有所區(qū)別，中醫(yī)辨證治療也應(yīng)有所不同。由于本研究樣本量較小，故其確切的結(jié)論有待進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實(shí)。