炎癥小體NLRP3在抗寄生蟲感染中調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

孔琳

（延邊大學(xué)，吉林延吉 133000）

炎癥小體（Inflammasome）是一種由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，存在于生物體細(xì)胞內(nèi)，分子量約為700 kDa。在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中，炎癥小體是一個天然的保護(hù)屏障，當(dāng)有危險信號或者病原微生物進(jìn)入機(jī)體時，炎癥小體都可以對其進(jìn)行識別。炎癥小體有其獨特的功能，當(dāng)機(jī)體有危險信號分子入侵時，炎癥小體可以對其進(jìn)行識別。被活化的炎癥小體還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。相關(guān)研究表明[1-2]，宿主發(fā)生防御反應(yīng)時，炎癥小體可以參與到反應(yīng)中，其中NLRP3炎癥小體因其參與很多抗寄生蟲的感染而成為目前研究的熱門對象。

1 炎癥小體NLRP3的組成

炎癥小體由三部分組成：感受器、適配器和效應(yīng)器。其中，感受器是由NLRP3三種同源性結(jié)構(gòu)域互相貫穿而形成的，這三種同源性結(jié)構(gòu)域為熱蛋白結(jié)構(gòu)域（Pyrindomain，PYD）、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（NACHT）和亮氨酸重復(fù)序列（Leucinrichrepeat，LRR）[3]，分別位于結(jié)構(gòu)域的N端、中心和C端。外界的危險信號和病原微生物刺激機(jī)體之后，通過PYD-PYD的相互作用，組裝ASC，在ASC的紐帶作用下，使受體蛋白和效應(yīng)蛋白相連，受體蛋白在一系列的作用之后，可以激活Caspase-1，從而誘導(dǎo)其自身進(jìn)行切割并活化，活化的Caspase-1可以切割并促使細(xì)胞白介素和其他細(xì)胞因子的成熟。所以，組裝好的NLRP3炎癥小體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以表示為：LRRNACHT-PYD:PYD-CARD:CARD-Caspasedomain。在機(jī)體的促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)平衡中，對炎癥小體NLRP3的激活進(jìn)行準(zhǔn)確的調(diào)控具有非常重要的意義。

2 炎癥小體NLRP3的功能

炎癥反應(yīng)具有雙重作用[4]：一方面，當(dāng)機(jī)體受到外界侵害和環(huán)境壓力下產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)時，可以清除體內(nèi)受損或死亡細(xì)胞，保護(hù)身體免受病原體感染，使機(jī)體維持健康；另一方面，當(dāng)機(jī)體受慢性炎癥性疾病侵?jǐn)_時，會加重炎癥，進(jìn)而引發(fā)并發(fā)癥，這又是許多疾病的元兇。

炎癥反應(yīng)是由多種炎癥小體誘導(dǎo)而引發(fā)的，炎癥小體NLRP3是固有的免疫重要組分，當(dāng)機(jī)體有病原體入侵或危險信號傳入時，炎癥小體NLRP3都會被激活。相關(guān)報道已經(jīng)顯示，2型糖尿病、家族性周期性自身炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化癥和阿爾茲海默癥等都與炎癥小體NLRP3有密切關(guān)聯(lián)[5]。因此，在機(jī)體的免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生的過程中，炎癥小體NLRP3具有非常重要的作用。隨著研究的進(jìn)一步深入，炎癥小體NLRP3已經(jīng)成為各種炎癥性疾病治療的新靶點。

3 炎癥小體NLRP3抗寄生蟲感染調(diào)控機(jī)制的研究

近年來的相關(guān)研究表明，ATP、RNA等許多物質(zhì)都可以活化Caspase-1，而且這些活化過程均依賴于NLRP3。例如，腺病毒DNA存在于巨噬細(xì)胞中，在激活NLRP3炎癥小體后促進(jìn)Caspase-1誘導(dǎo)IL-1β成熟；與其相反，NLRP3及ASC兩種基因缺失的小鼠體內(nèi)感染腺病毒后，小鼠的自然防御能力明顯減弱[6]，說明炎癥小體NLRP3可以促進(jìn)Caspase-1的活化。MARIATHASAN等[7]報道，如果Caspase-1被誘導(dǎo)后，再用革蘭氏陽性桿菌L. monocytogenes和S.aureus去感染Caspase-1，Caspase-1即可被活化。此試驗結(jié)果顯示，只要Caspase-1被激活，一定會有NLRP3炎癥小體的介入?？諝馕廴疚镏泻幸恍╊w粒，如石棉、灰塵等，這些污染物被存在于肺部組織中的巨噬細(xì)胞占據(jù)之后，經(jīng)過一系列的反應(yīng)，大量的NLRP3炎癥小體被活化，而當(dāng)NLRP3基因缺失小鼠吸入石棉后，對其肺部組織進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤大大減少，細(xì)胞因子對比常規(guī)會有明顯下降[8]。以上相關(guān)研究表明，這些致病性塵?？梢哉T發(fā)慢性炎癥的產(chǎn)生，而炎癥小體NLRP3可以對其進(jìn)行識別。

經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有真菌、病毒、細(xì)菌以及各種寄生蟲等入侵時，機(jī)體出現(xiàn)危險信號，炎癥小體NLRP3發(fā)揮著不可替代的作用。相關(guān)研究已經(jīng)證實，當(dāng)機(jī)體受到瘧原蟲感染后，機(jī)體中紅細(xì)胞的血紅蛋白會破裂，產(chǎn)生瘧原蟲色素——一種無機(jī)亞鐵血紅素晶體，最終將釋放到血漿中。巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞受到瘧原蟲色素的刺激后，誘導(dǎo)Caspase-1活化， 并進(jìn)一步依賴NLRP3和ASC，使IL-1β和IL-18得到釋放。由此說明，在抗瘧原蟲感染中也有炎癥小體NLRP3的參與。SHIO[9]的研究中，將NLRP3、ASC、Caspase-1或IL-1β缺陷小鼠感染瘧原蟲，發(fā)現(xiàn)小鼠對瘧原蟲不易感，說明瘧原蟲激活炎癥小體NLRP3會導(dǎo)致免疫病理現(xiàn)象[10]。在ATAIDE等[11]的研究中，將小鼠同時感染瘧原蟲與細(xì)菌，除了炎癥小體NLRP3之外，NLRP12也會引起大量IL-1β的釋放，而且也會導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)。

除了瘧原蟲，炎癥小體NLRP3在抗弓形蟲感染中也發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。當(dāng)NLRP3和Caspase-1基因缺失小鼠模型建立后，用弓形蟲進(jìn)行感染，對其巨噬細(xì)胞進(jìn)行檢測可以發(fā)現(xiàn)IL-1β的釋放顯著減少或消失，說明機(jī)體感染了弓形蟲后，炎癥小體NLRP3可被激活。GORFU等[12]的研究中，將NLRP3和Caspase-1/11缺陷小鼠感染弓形蟲，小鼠體內(nèi)荷蟲量明顯升高，同時小鼠的死亡率顯著增加，且IL-18分泌顯著降低，說明NLRP3炎癥小體在清除弓形蟲的應(yīng)答和保護(hù)宿主中發(fā)揮了重要作用。

相關(guān)研究還顯示，克氏錐蟲入侵機(jī)體之后可以引起溶酶體損傷、鉀離子外流和ROS增加等現(xiàn)象，巨噬細(xì)胞在活化Caspase-1后，迅速釋放IL-1β和IL-18，而這些效應(yīng)均依賴于炎癥小體NLRP3。將NLRP3、ASC及Caspase-1缺陷小鼠感染克氏錐蟲后，小鼠荷蟲量增多、發(fā)病嚴(yán)重[12]。

當(dāng)機(jī)體被新孢子蟲感染后，機(jī)體中的免疫系統(tǒng)會自動產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以抵抗新孢子蟲的入侵。先天免疫細(xì)胞可以啟動相應(yīng)的應(yīng)答活動，此活動依賴于其自身表達(dá)的模式識別受體，在整個應(yīng)答過程中，機(jī)體中的某一種通路可以使宿主控制并清除新孢子蟲的感染，某一通路也會促進(jìn)新孢子蟲的發(fā)生和發(fā)展，并加重宿主的疾病[13]。

4 結(jié)語

目前，在抗寄生蟲感染過程中，針對炎癥小體NLRP3抗病機(jī)制的研究還不夠深入。因此，了解炎癥小體NLRP3的調(diào)節(jié)機(jī)制，對于藥物的研制、佐劑的開發(fā)以及疫苗的制造都具有非常重要的指導(dǎo)意義。