同型半胱氨酸與急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系

鞏 濤，高 云，胡月圓，王東玉

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省錦州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高病死率的特點(diǎn)給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]，其中缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的類(lèi)型[2]，是導(dǎo)致我國(guó)成人死亡、致殘的主要原因[3]，也是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆的重要因素[4]。隨著我國(guó)腦卒中高危人群篩查和干預(yù)項(xiàng)目成立及卒中中心建設(shè)使卒中防治已有成效，但卒中風(fēng)險(xiǎn)仍有增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[3]。干擾可控制的危險(xiǎn)因素對(duì)腦卒中的防治有重要意義[5]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)與必需氨基酸蛋氨酸循環(huán)代謝密切相關(guān)[5]。1969年，病理學(xué)家Mcully率先闡釋了Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，高Hcy水平是患有血管性疾病的有力指標(biāo)[6]。從此，越來(lái)越多研究表明，高Hcy血癥是腦卒中的危險(xiǎn)因素[6-8]。然而，Hcy與腦卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)仍存在爭(zhēng)議[5]。Harris等[8]的一項(xiàng)研究表明，高濃度Hcy水平患者NIHSS評(píng)分>5分的風(fēng)險(xiǎn)比低濃度Hcy水平高14.4倍[P=0.002, 95%Cl(2.714-76.407)]；Zhong等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是急性腦梗死預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，還有一些研究表明，Hcy水平與腦梗死嚴(yán)重程度并不相關(guān)[9]。本研究的目的是探討血清Hcy水平對(duì)LAA型急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2019年1月1日至2020年1月1日在錦州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》首發(fā)急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)有急性腦梗死影像學(xué)改變；病因分型采用TOAST大動(dòng)脈粥樣硬化型分型標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)年齡18歲以上，發(fā)病時(shí)間72 h以?xún)?nèi)；(3)所有入組患者簽署知情同意書(shū)。為避免干擾因素排除以下病例：(1)進(jìn)行溶栓或機(jī)械取栓的患者；(2)心房纖顫和嚴(yán)重心臟疾??；(3)近一個(gè)月服用葉酸、維生素B族及干擾Hcy代謝的藥物；(4)腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，嚴(yán)重全身感染，合并其他臟器嚴(yán)重疾病，預(yù)期生命小于半年者。

1.2方法 所有患者入院時(shí)詳細(xì)記錄一般情況(性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥、吸煙史)，測(cè)量血壓，并按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度；次日清晨抽取空腹血檢測(cè)血清Hcy、葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等；所有患者均進(jìn)行顱腦CT或MRI、頸動(dòng)脈超聲、心電圖檢查；90天隨訪按照改良Rankin量表(mRS)對(duì)患者預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估[11]。Hcy升高定義為血清Hcy≥10 μmol/L[12]。頸動(dòng)脈超聲檢查由超聲科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師分別對(duì)患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段測(cè)量近皮膚側(cè)內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness, IMT)。1.0 mm≤IMT<1.5 mm記錄為IMT增厚，IMT≥1.5 mm記錄為斑塊形成[13]。根據(jù)斑塊的回聲，將斑塊分為低回聲斑塊、中等回聲斑塊、強(qiáng)回聲斑塊、混合回聲斑塊；將低回聲或混合回聲內(nèi)膜不光滑或伴有潰瘍、出血的斑塊定義為易損斑塊[14]；將強(qiáng)回聲、中等回聲或混合回聲形態(tài)規(guī)則、內(nèi)膜光滑的斑塊定義為非易損斑塊[15]。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 最終納入首發(fā)LAA型急性腦梗死患者260例，其中輕度(NIHSS≤5分)147例，中重度(NIHSS>5分)113例，預(yù)后良(mRS≤2分)151例，預(yù)后不良(mRS>2分)109例。在這些因素中，男性、年齡、收縮壓、高Hcy血癥與神經(jīng)缺損嚴(yán)重程度有顯著差異(P<0.05)，而且男性、年齡、高Hcy血癥與急性腦梗死的預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及不同預(yù)后患者一般資料比較

血清Hcy值呈非正態(tài)分布，測(cè)得中位數(shù)為13.21(9.92-17.24)μmol/L，高Hcy血癥有194例(74.60%)。

2.2高Hcy組與正常Hcy組頸動(dòng)脈超聲易損斑塊發(fā)生率及各組頸動(dòng)脈斑塊與血清Hcy的水平 根據(jù)血清Hcy水平分為高Hcy組194例，正常Hcy組66例，高Hcy組易損斑塊發(fā)生率顯著高于正常Hcy組(P<0.01)。見(jiàn)表2。易損斑塊組血清Hcy水平與其他兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表2 兩組頸動(dòng)脈超聲易損斑塊發(fā)生率[例(%)]

表3 頸動(dòng)脈斑塊與血清Hcy水平比較[P50(PIQR)]

2.3血清Hcy與急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的相關(guān)性 根據(jù)患者NIHSS評(píng)分將患者分為兩組，輕度(NIHSS≤5分)147例，Hcy為11.12(9.20-12.18)μmol/L；中重度(NIHSS>5分)113例，Hcy為18.20(14.58-25.10)μmol/L(P<0.01)。為了進(jìn)一步說(shuō)明兩組之間的關(guān)系，進(jìn)行了相關(guān)分析：Hcy水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.702，P=0.000；Spearman相關(guān))，血清Hcy水平越高，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度越重。將影響急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度有意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Hcy水平是急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度影響因素二元Logistic回歸分析

2.4血清Hcy與急性腦梗死預(yù)后的相關(guān)性 根據(jù)患者mRS評(píng)分將患者分為預(yù)后良(mRS≤2分)151例，Hcy中位數(shù)和四分位數(shù)間距為11.10(9.12-13.18)μmol/L；預(yù)后不良109例，Hcy中位數(shù)和四分位數(shù)間距為18.62(15.06-25.50)μmol/L(P<0.01)。Hcy水平與mRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.708，P=0.000；Spearman相關(guān))。將影響急性腦梗死預(yù)后有意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Hcy是急性腦梗死預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 急性腦梗死預(yù)后影響因素二元Logistic回歸分析(n=260)

3 討 論

腦卒中已成為全球致死、致殘的重要原因[12]，我國(guó)腦卒中致死、致殘率都高出世界平均水平，成為我國(guó)第一大疾病負(fù)擔(dān)[16]。據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)首次卒中發(fā)病率以平均每年8.3%的速度增長(zhǎng)[17]，約70%～80%新增患者因殘疾失去獨(dú)立生活的能力[18]，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。國(guó)家腦卒中篩查和干預(yù)項(xiàng)目指出，大部分腦卒中可防可治，識(shí)別并糾正腦卒中可控的危險(xiǎn)因素是降低腦卒中致死、致殘的關(guān)鍵。

Hcy是一種含活性巰基的非必需氨基酸，并非從食物中直接獲取，而是由蛋氨酸去甲基化作用生成，是心臟病、腦血管疾病與外周血管疾病的危險(xiǎn)因素[19]，被視為新時(shí)代的膽固醇。很多情況下，例如蛋氨酸循環(huán)受阻，B族維生素?cái)z入不足等使Hcy長(zhǎng)時(shí)間存在體內(nèi)，這時(shí)血中的Hcy水平就會(huì)異常升高。越來(lái)越多研究結(jié)果顯示，高Hcy水平是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。本研究結(jié)果顯示，LAA型急性腦梗死患者中重度組Hcy水平與輕度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；Hcy水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.702，P=0.000)；與Zhong等[7]研究結(jié)果一致。多因素回歸分析，調(diào)整了其他影響急性腦梗死神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，結(jié)果顯示，血清Hcy升高是影響神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，研究還表明，血清Hcy水平與急性腦梗死預(yù)后有關(guān)，預(yù)后良與預(yù)后不良組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；Hcy水平與mRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.708，P=0.000)；多因素回歸分析顯示，Hcy升高是急性腦梗死不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

大量研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy與血管動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[5，15，19，21]，IMT可被作為評(píng)估全身動(dòng)脈粥樣硬化的可靠指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈超聲易損斑塊組與非易損斑塊組和內(nèi)膜增厚組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，Hcy水平越高，頸動(dòng)脈斑塊越不穩(wěn)定，與Ni等[21]研究結(jié)果一致。Hcy影響血管斑塊的機(jī)制可能與動(dòng)脈與其他血管壁排列的細(xì)胞產(chǎn)生的葡聚糖蛋白有關(guān)，在高Hcy水平下葡聚糖蛋白失去了交叉連接能力，影響正常顯微結(jié)構(gòu)的建立，使葡聚糖蛋白在血流中聚集，與脂蛋白連接沉積到血管壁上形成斑塊。長(zhǎng)期高Hcy水平可通過(guò)氧化應(yīng)激抑制一氧化氮活性，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致血小板聚集[22]。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy水平可以影響頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這與徐雄鷹[13]等研究結(jié)果一致，動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要病因，血清Hcy升高可以引起血管動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)一步加重。急性腦梗死患者早期Hcy水平越高，影響血管動(dòng)脈粥樣硬化程度越重，進(jìn)一步提示其神經(jīng)功能缺損程度越重，且預(yù)后不良。

本研究結(jié)果提示血清Hcy水平升高與LAA型急性腦梗死早期神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度越重和不良預(yù)后呈正相關(guān)，是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能為急性腦梗死的防治提供一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。