坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療卵巢儲備功能減退的臨床觀察

中圖分類號 R969.4；R977.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0589-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.15

摘要 目的 觀察坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療卵巢儲備功能減退（DOR）的臨床療效、安全性、復(fù)發(fā)情況及對患者卵巢儲備功能、性激素和淋巴細胞亞群的影響。方法 回顧性分析南陽市第一人民醫(yī)院165 例DOR患者的臨床資料，將其中80 例采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（按說明書用藥順序每天1 片）者納入對照組，85 例在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用坤泰膠囊（每次2.0g，每天3 次）者納入觀察組，兩組療程均為3 個月。比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率以及治療前后的中醫(yī)證候積分、卵巢儲備功能指標[抗米勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB）、竇卵泡計數(shù)（AFC）、子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積]、性激素[促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）]和T淋巴細胞亞群指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）情況。結(jié)果 觀察組患者的愈顯率顯著高于對照組（82.35% vs. 65.00%，P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的中醫(yī)證候積分、FSH 和LH水平、CD3+、CD8+均顯著降低，AMH、INHB、E2水平和CD4+、CD4+/CD8+、AFC、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積均顯著升高或增加（P＜0.05），且觀察組上述指標的改善程度均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。觀察組患者治療后6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（5.88% vs. 21.25%，P＜0.05）。結(jié)論 坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR的療效顯著，可改善患者卵巢儲備功能，調(diào)節(jié)其性激素和T淋巴細胞亞群水平，減少復(fù)發(fā)，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 坤泰膠囊；卵巢儲備功能減退；雌二醇；地屈孕酮；卵巢儲備；淋巴細胞；性激素

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是由于卵巢卵母細胞數(shù)量或者質(zhì)量降低造成的性激素缺乏、生育力下降，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期綜合征等，嚴重者甚至不孕[1]。受社會責(zé)任及精神壓力不斷增大、不良生活習(xí)慣及感染性疾病等因素的影響，女性DOR的發(fā)病率逐年上升，并表現(xiàn)出低齡化的趨勢[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素替代療法、免疫抑制劑、促排卵及輔助生殖技術(shù)等措施治療DOR。其中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片、雌二醇等激素替代藥物使用方法簡單、患者接受度高，對改善DOR患者的臨床癥狀和排卵障礙有一定作用，但停藥后易復(fù)發(fā)，長期使用會增加子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓等疾病的發(fā)生風(fēng)險[3]；免疫抑制劑類藥物治療DOR的最佳使用劑量和使用時間仍有待進一步研究；而促排卵及輔助生殖技術(shù)主要針對有生育需求的DOR患者，存在花費大、成功率低等問題。

中醫(yī)將DOR歸為“閉經(jīng)”“不孕”等疾病范疇，中醫(yī)藥在改善DOR患者癥狀、體征、激素等方面具有獨特優(yōu)勢。有學(xué)者認為，中西醫(yī)結(jié)合治療DOR的療效優(yōu)于單純西醫(yī)療法，且不良反應(yīng)更少[2]。坤泰膠囊作為一種由黃芩、黃連、熟地黃、茯苓、芍藥、阿膠組成的國家三類中藥新藥，具有植物雌激素樣作用，不僅能改善卵巢功能，而且不會對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生刺激作用，在卵巢早衰、不孕癥等方面有廣泛應(yīng)用[4]。南陽市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）中醫(yī)科和中醫(yī)婦科以坤泰膠囊聯(lián)用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR取得了良好效果，現(xiàn)對此進行報道，以期為DOR的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2022 年1 月3 日至2023 年9 月24 日我院收治的165 例DOR患者的資料，將其中80 例采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療者納入對照組，85 例采用坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療者納入觀察組。本研究方案通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準（審批編號：HS2024-013）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）中西醫(yī)診斷為DOR且中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證；（2）年齡為22～40 歲育齡期[5]；（3）2 個月內(nèi)未使用其他影響基礎(chǔ)內(nèi)分泌的藥物；（4）無藥物過敏史；（5）能遵循醫(yī)囑用藥，且依從性較好；（6）有治療結(jié)束后6 個月時來院復(fù)查的信息。其中，西醫(yī)診斷標準為：依據(jù)《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》中DOR診斷標準[6]，符合以下任意1 項——①抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平＜1.1 ng/mL；②兩側(cè)卵巢竇卵泡計數(shù)（antral follicle count，AFC）＜5 枚；③ 連續(xù)2 個月經(jīng)周期的基礎(chǔ)促卵泡激素（folliclestimulatinghormone，F(xiàn)SH）水平≥10 IU/L。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科病證診斷療效標準》中脾腎陽虛型DOR標準[7]，主癥包括月經(jīng)稀少、性欲減退和陰道干澀，次癥包括腰膝酸軟、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、舌苔淡白、脈沉細。

本研究的排除標準包括：（1）先天性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、染色體異常者；（2）合并后天生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變或損傷等原因造成的原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)者；（3）有激素依賴性腫瘤、心腦血管系統(tǒng)疾病史者；（4）合并消化道疾病及肝、腎功能不全者；（5）合并精神障礙或認知功能障礙者。

1.3 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)第5 天開始服藥。對照組患者給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（荷蘭AbbottBiologicals B.V. 公司，國藥準字HJ20150346，規(guī)格：雌二醇片含雌二醇1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg），前14 d 每天口服1 片白色片（含雌二醇1 mg），后14 d 每天口服1 片灰色片（含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg），連續(xù)治療3 個月；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊（貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20000083，規(guī)格：每粒裝0.5 g），每次2.0g，每天3 次，連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效

療效判定標準參考文獻[8]——（1）治愈：治療后癥狀、體征消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%；（2）顯效：治療后癥狀、體征部分消失，中醫(yī)證候積分減少60%～＜90%；（3）有效：治療后癥狀、體征有所緩解，中醫(yī)證候積分減少30%～＜60%；（4）無效：治療后癥狀、體征無明顯改善或者僅少部分改善，中醫(yī)證候積分減少＜30%。愈顯率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；總有效率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分

分別在治療前（治療開始前最近1 個月經(jīng)周期的第2～5 天，下同）和治療后（3 個月療程結(jié)束后首次自然月經(jīng)周期的第2～5 天，下同）評價兩組患者主癥（月經(jīng)稀少、性欲減退、陰道干澀）和次癥（腰膝酸軟、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、舌苔淡白、脈沉細）的變化情況，按照無、輕度、中度、重度分為4 級進行評分——主癥依次計為0、2、4、6 分，次癥依次計為0、1、2、3 分，然后分別計算主癥和次癥的總積分[9]。

1.4.3 卵巢儲備功能指標

分別于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，常規(guī)離心分離血清，采用深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司生產(chǎn)的iFlash 3000-G型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒檢測血清AMH、抑制素B（inhibin B，INHB）水平，并通過B超監(jiān)測AFC、子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積。

1.4.4 性激素指標

采用深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司生產(chǎn)的iFlash 3000-G型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒檢測兩組患者治療前后的血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E2）水平。

1.4.5 T淋巴細胞亞群指標

采用流式細胞儀檢測兩組患者治療前后的血清T淋巴細胞亞群——分化簇3+（cluster of differentiation 3+，CD3+）、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

統(tǒng)計兩組患者治療期間頭痛、腹痛、背痛、乳房疼痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率＝不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.7 復(fù)發(fā)情況

治愈、顯效或有效的患者在治療結(jié)束后6 個月時來我院復(fù)查，再次達到DOR診斷標準定義為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率＝復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料經(jīng)驗證均符合正態(tài)分布，以x±s 表示，組內(nèi)治療前后比較和組間比較分別采用配對樣本t 檢驗和獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、初潮年齡、病程和生育情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的愈顯率顯著高于對照組（82.35% vs.65.00%，P＜0.05）；兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的主癥和次癥中醫(yī)證候積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者卵巢儲備功能比較

治療前，兩組患者各卵巢儲備功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的AMH水平、INHB水平、AFC、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積均較治療前顯著升高或增加（P＜0.05），且觀察組較對照組顯著升高或增加（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

2.5 兩組患者性激素水平比較

治療前，兩組患者各性激素指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相較于治療前，治療后兩組患者的血清FSH、LH水平均顯著降低，E2水平顯著升高（P＜0.05）；觀察組患者血清FSH、LH水平顯著低于對照組，E2水平顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

2.6 兩組患者T淋巴細胞亞群指標比較

治療前，兩組患者各T 淋巴細胞亞群指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者的CD3+、CD8+顯著降低，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高；觀察組患者的CD3+、CD8+顯著低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表6。

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

服藥期間，觀察組和對照組患者分別有2 例（2.35%）和1 例（1.25%）患者發(fā)生輕微頭痛，未見其他不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.340，P＝0.560）。

2.8 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較

治療結(jié)束后隨訪6 個月，觀察組和對照組分別有5例和17 例復(fù)發(fā)病例，復(fù)發(fā)率分別為5.88% 和21.25%，觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（χ2＝8.967，P＝0.003）。

3 討論

目前，尚無療法被證實可完全恢復(fù)DOR患者的卵巢功能。臨床醫(yī)生常應(yīng)用雌激素與孕激素相結(jié)合（如雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）的方式治療DOR，這又被稱為人工周期治療方法，目的是模擬正常月經(jīng)周期分泌雌、孕激素的規(guī)律，調(diào)整因內(nèi)分泌紊亂而導(dǎo)致的月經(jīng)失調(diào)、低雌激素癥狀等問題[10]。周期性使用雌、孕激素具有服藥方便、起效迅速的特點，但在停藥后具有較高的DOR復(fù)發(fā)率，且長期使用雌、孕激素還可能造成激素相關(guān)腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加。因此，尋求更加科學(xué)、有效的DOR治療方案一直是臨床醫(yī)生重點關(guān)注且迫切需要解決的問題。DOR可歸屬于中醫(yī)“不孕癥”“月經(jīng)后期”“絕經(jīng)前后諸證”等范疇[11]，其病理基礎(chǔ)為腎虛，主要病機為血淤、血虛，在治療上以補腎為主，治療原則是養(yǎng)血滋陰補腎。坤泰膠囊具有補精益血、滋陰清熱、交通心腎、安神除煩、平衡陰陽之功效[12]，目前在DOR治療中已有一些應(yīng)用研究報道，但不夠系統(tǒng)和深入。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者主癥和次癥中醫(yī)證候積分以及FSH、LH 水平均顯著低于對照組，AFC、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積以及AMH、INHB、E2水平均較對照組顯著增加或升高。這提示坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在改善DOR患者中醫(yī)證候、卵巢功能和調(diào)節(jié)性激素水平方面較單用后者更具優(yōu)勢。究其原因：一方面，雌、孕激素治療可通過負反饋作用抑制下丘腦和垂體，使垂體分泌的FSH 和LH減少；同時，雌、孕激素還能抑制促性腺激素（gonadotropin，Gn）分泌，提高E2 水平，從而調(diào)節(jié)下丘腦- 垂體- 卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO）功能，使患者恢復(fù)正常月經(jīng)周期[13]；此外，周期性補充雌、孕激素還可促進子宮內(nèi)膜增厚，促進竇狀卵泡發(fā)育，改善卵巢功能，其血清學(xué)標志物AMH、INHB 等也隨之改善。另一方面，坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩、活血化瘀、調(diào)經(jīng)的作用，能通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，提高卵巢對Gn的反應(yīng)性，進而恢復(fù)和改善卵巢功能[14]。兩種藥物聯(lián)用，可相互促進，協(xié)同發(fā)揮治病作用。觀察組患者的愈顯率明顯高于對照組，與蔣玲玲等[15]的研究結(jié)果一致。這說明在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片基礎(chǔ)上聯(lián)合使用坤泰膠囊能夠更有效地調(diào)節(jié)患者AMH和性激素水平，提高療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，坤泰膠囊雖然無法直接刺激相關(guān)激素分泌，但具有類雌激素作用，能夠通過提高HPO的反應(yīng)度，刺激大腦皮質(zhì)，從而調(diào)節(jié)機體激素水平，改善卵巢功能[16]。這或許是本研究觀察組患者治療后AMH和激素水平的改善情況顯著優(yōu)于對照組的原因。

DOR的發(fā)生與T 細胞調(diào)節(jié)水平變化引起自身免疫反應(yīng)相關(guān)。饒陽陽等[17]研究結(jié)果顯示，DOR患者外周血T 淋巴細胞亞群和卵巢儲備功能指標（AMH、INHB）存在交互作用，CD3+、CD8+升高，CD4+、CD4+/CD8+降低者更易發(fā)生DOR。本研究中，觀察組患者的CD3+、CD8+顯著低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，提示坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片較單用后者可能具有更明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，本研究中兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明坤泰膠囊用于DOR治療具有較高的安全性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后6 個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，提示坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片能夠有效降低激素替代療法停藥后的復(fù)發(fā)率，這與聯(lián)合用藥更能有效改善DOR患者激素水平、卵巢儲備功能以及免疫功能有關(guān)。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR的療效顯著，能改善患者卵巢儲備功能，調(diào)節(jié)其性激素和T 淋巴細胞亞群水平，減少復(fù)發(fā)，且安全性較高。但本研究樣本量較小、觀察時間較短，該聯(lián)合用藥方案的遠期療效及安全性仍待進一步觀察。

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（收稿日期：2024-10-17 修回日期：2025-02-08）

（編輯：胡曉霖）

基金項目河南省自然科學(xué)基金項目（No.202300410169）