貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的臨床效果

阮一方，游文兵

卵巢癌(OC)發(fā)生早期癥狀表現(xiàn)不明顯，且具有隱匿性，許多患者確診時已到晚期，并存在向腹腔或者更遠處轉(zhuǎn)移的情況，治療2年后極易復(fù)發(fā)，病死率高，該疾病嚴(yán)重威脅著女性生命健康[1]。卵巢癌臨床癥狀主要是以腹腔液為主的諸多并發(fā)癥，不僅阻礙了患者疾病治療，還對其生活造成了眾多影響，導(dǎo)致患者生存期較短。貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體，具有抑制作用，能夠與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體結(jié)合，抑制腫瘤病灶擴大，目前，該藥物在肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤疾病治療中多有應(yīng)用，且臨床應(yīng)用治療效果良好，能夠延長患者生存期[2]。目前，臨床上治療卵巢癌仍以紫杉醇化療為主，治療效果佳，為了探析更有效的治療方式，本文擬在紫杉醇化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗，觀察其治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年10月福州市第二醫(yī)院間收治的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者94例為研究對象，根據(jù)雙盲隨機分組法分為觀察組和對照組，各47例。觀察組年齡37～65(53.54±5.34)歲，對照組年齡36～64(53.66±5.24)歲。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗差異無意義(P>0.05)。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)啟動本研究，本研究納入的全部研究對象及家屬對研究完全知情，并同意參與且均簽署了《知情同意書》。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合復(fù)發(fā)性卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)卵巢癌復(fù)發(fā)前至少接受了3個周期的治療；(3)不存在化療禁忌證；(4)評估生存期>3個月；(5)體力狀況ECOG評分<2分；(6)存在客觀可測量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝功能障礙性疾病患者；(2)合并腎功能障礙性疾病患者；(3)合并其他慢性疾病患者；(4)不存在接受化療治療的診療史患者。

1.3 方法 對照組接受紫杉醇化療治療，紫杉醇注射液(北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10980068)135 mg/m2，每天給藥1次，注射前使用西咪替丁、地塞米松等進行預(yù)處理。觀察組接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療治療，紫杉醇注射液用法用量同對照組，聯(lián)合貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥公司生產(chǎn)，注冊證號S20120068)。肌肉注射鹽酸苯拉明(國藥準(zhǔn)字H41020653)25 mg。貝伐珠單抗7.5 mg/kg混合0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每天1次，初次給藥持續(xù)時間為1.5 h左右，此后每次給藥持續(xù)時間為0.5～1 h，在紫杉醇化療前1 h內(nèi)滴注完畢。化療期間注意做好防范不良反應(yīng)工作，給予止吐、止瀉治療，并加強保護胃腸道黏膜。需要注意的是，化療前12 h給藥地塞米松，口服15 mg。紫杉醇分2次給藥，總劑量135 mg，第1次給藥將30 mg注射液混合5%葡萄糖注射液100 ml滴脈滴注30 min，第1次給藥期間嚴(yán)格監(jiān)測患者體征指標(biāo)變化，觀察是否存在過敏反應(yīng)，在無不良反應(yīng)情況下，將剩余105 mg紫杉醇混合5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注3 h。2組均接受12～24周治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療總有效率；(2)不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括血小板減少、惡心嘔吐以及腹痛腹瀉，發(fā)生率低說明療效好；(3)治療前后血清VEGF水平，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清VEGF水平，采集患者腹腔積液10 ml放置于離心管內(nèi)，2 000 r/min離心10 min，獲取上層清液檢測。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST評估2組治療效果：(1)完全緩解(CR)：表現(xiàn)為病灶全部消失；(2)部分緩解(PR)：表現(xiàn)為病灶縮小程度≥50%；(3)穩(wěn)定(SD)：表現(xiàn)為病灶有所縮小，但縮小<50%；(4)進展(PD)：表現(xiàn)為病灶擴大程度≥25%?？傆行?RR)為CR率、PR率與SD率之和。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療12～24周后，觀察組RR為95.74%，高于對照組的76.60%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.231，P=0.007)。見表1。

表1 2組患者臨床療效 [例(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較 觀察組藥物治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.43%，對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為44.68%，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.174，P=0.677)。見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.3 血清VEGF水平比較 治療前，2組血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12～24周后，2組VEGF水平與治療前相比均有大幅降低(P<0.01)，且觀察組VEGF水平低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清VEGF水平比較

3 討 論

卵巢癌屬于女性生殖系統(tǒng)高發(fā)腫瘤疾病，其臨床發(fā)病率僅低于宮頸癌，且病死率較高。女性卵巢胚胎發(fā)育、器官組織等均十分復(fù)雜，加之該疾病早期臨床癥狀不明顯，缺少特異性，因此不容易發(fā)現(xiàn)[3-4]?；颊咴缙诙啾憩F(xiàn)為腹痛、月經(jīng)不調(diào)、消瘦等，臨床檢查主要應(yīng)用影像學(xué)檢查方法。目前，我國治療卵巢癌以手術(shù)、化療為主，但因為患者發(fā)現(xiàn)確診時多為晚期，因此，難以根除該疾病，效果較低。貝伐珠單抗可發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增長，促進腫瘤向正常值進化發(fā)展的作用[5]。

臨床治療卵巢癌的方法越來越先進，學(xué)者、醫(yī)師、護士等對該疾病的認(rèn)知也越來越深，預(yù)后效果顯著提高，但是許多患者治療1～2年內(nèi)還會復(fù)發(fā)[6-7]。與其他腫瘤疾病相似，卵巢癌患者體內(nèi)也攜帶著大量突變基因。臨床研究表示，新出現(xiàn)的突變基因是導(dǎo)致卵巢癌復(fù)發(fā)的重要原因[8]。特別是治療后短時間內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，此類患者往往還攜帶著大量耐藥因子，腫瘤對化療治療的反應(yīng)較低。有研究者表示，對特定突變因子應(yīng)當(dāng)采用個性化治療方法，但是就目前大量醫(yī)院的醫(yī)療條件而言，檢測突變因子難度高，且技術(shù)水平要求高，難以普及應(yīng)用。因此，多角度多靶點結(jié)合用藥逐漸成為了治療腫瘤疾病的發(fā)展趨勢[9]。

貝伐珠單抗屬于重組人源化單克隆抗體，主要可抗血管內(nèi)皮生長，可中和其與內(nèi)皮生長相關(guān)的因子生物活性，進而抑制腫瘤血管發(fā)展，且可使腫瘤脈管平穩(wěn)，削弱其通透性，提高化療效果，降低腫瘤生長與轉(zhuǎn)移效率。目前歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)該藥物用于初次卵巢癌復(fù)發(fā)治療中。紫杉醇提取于紅豆杉植物的樹干、燥根、樹皮、樹枝、樹葉等，提取的藥物可以針對微管中蛋白聚合發(fā)生作用，提高微管內(nèi)蛋白物質(zhì)的穩(wěn)定性，抑制細(xì)胞有絲分裂，進而發(fā)揮治療腫瘤疾病的作用。有學(xué)者在這方面進行研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可抑制卵巢癌繼續(xù)發(fā)展，具有時間—劑量的高度依賴性，同時可發(fā)揮加速凋亡功能。當(dāng)該藥物達到一定濃度條件后，細(xì)胞凋亡甚至可達100%。其能夠改變卵巢癌細(xì)胞發(fā)展周期，將其限制到G2/M期，繼而減少其分裂發(fā)展，減少細(xì)胞數(shù)量，阻礙腫瘤發(fā)展。

諸多研究顯示，抗血管生成在治療晚期卵巢癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌方面效果較高。而貝伐珠單抗就屬于該類藥物[10]。本研究使用該藥物的觀察組RR率明顯高于單純采取紫杉醇化療的對照組，觀察組RR例數(shù)明顯更多，其臨床療效明顯好于對照組(P<0.01)。治療前，2組血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12～24周后，2組VEGF水平與治療前相比均有大幅降低，且觀察組VEGF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與鄧曉燕等[10]研究結(jié)果相一致，體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的價值。紫杉醇為新型植物類治療腫瘤的藥物，可發(fā)揮促進蛋白聚合的作用，能夠促使患者體內(nèi)蛋白保持穩(wěn)定水平。卵巢癌復(fù)發(fā)狀態(tài)下，患者VEGF水平升高，進而促進腫瘤血管生成，可夠刺激多種血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)展，導(dǎo)致癌細(xì)胞擴散、轉(zhuǎn)移，影響臨床治療與預(yù)后。針對此種情況，通過有效降低VEGF水平，促使腫瘤細(xì)胞退化。本研究采用的貝伐珠單抗與VEGF結(jié)合，就能夠達到這一作用，且藥物對肝腎影響小，具有較高的親脂性，使腫瘤細(xì)胞快速凋亡，同時抑制腫瘤細(xì)胞生成與轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用可提高化療抗癌效果，對于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療而言，也有完全清除病灶的可能，降低VEGF水平，進而達到治療的效果，延長患者生存期。

綜上所述，在紫杉醇化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者的效果明顯好于單純使用紫杉醇化療方法，其治療總有效率更高，患者VEGF水平恢復(fù)更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，建議臨床推廣使用。