阿替普酶輔助治療急性腦梗死伴心房顫動(dòng)的臨床效果

范茜君，楊君素

急性腦梗死是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，是由于腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的腦組織缺血、缺氧，然后造成腦組織壞死，還會(huì)出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、吞咽困難、飲水嗆咳及共濟(jì)失調(diào)，甚至意識(shí)障礙、昏迷等臨床癥狀[1]。隨著全球老齡化加劇、不健康的生活方式及高鹽高脂肪的飲食習(xí)慣，腦梗死患者數(shù)量逐年增加。2015年的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)腦梗死發(fā)病率已升至471.8/100 000，每年死亡的病例數(shù)已超過(guò)150萬(wàn)，其中青年卒中患者占比較高，達(dá)31%左右，因此腦梗死給國(guó)家、社會(huì)和家庭帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)，且由于腦梗死致殘率高，給患者造成極大的精神負(fù)擔(dān)及痛苦，卒中后抑郁發(fā)病率也逐年增加，給患者家庭帶來(lái)極大不便[2]。心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常，也是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴心房顫動(dòng)的腦梗死約占急性腦梗死的20%，且大部分患者由于非瓣膜性心房顫動(dòng)引起[3]。腦梗死具有起病急、病情進(jìn)展快、病死率和致殘率較高的特點(diǎn)，所以采取及時(shí)有效的治療措施是關(guān)鍵[4]。阿替普酶為當(dāng)前國(guó)外、國(guó)內(nèi)指南一級(jí)推薦最有效的靜脈溶栓藥物，有充分的臨床證據(jù)表明，早期急性腦梗死應(yīng)用阿替普酶治療可改善患者的預(yù)后，降低致殘率和病死率，對(duì)腦梗死患者的治療具有很重要的意義[5]。本研究觀察阿替普酶輔助治療急性腦梗死伴心房顫動(dòng)的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月-2019年12月于云南省曲靖市第一人民醫(yī)院住院治療的發(fā)病時(shí)間<4.5 h急性腦梗死伴心房顫動(dòng)患者49例，其中男29例，女20例；年齡(66.29±9.42)歲；入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分(15.63±4.68)分；入院時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)分(47.35±10.85)分；接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)時(shí)間(172.27±42.91)min；高血壓31例，糖尿病9例，腦卒中史11例，吸煙史15例，飲酒史13例。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲；(2)有缺血性腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀；(3)從腦梗死出現(xiàn)癥狀或體征到治療的時(shí)間窗<4.5 h；(4)顱腦CT提示急性腦梗死早期征象；(5)既往有心房顫動(dòng)病史或此次入院心電圖提示心房顫動(dòng)(包括陣發(fā)性心房顫動(dòng))。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)頭顱CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)大面積腦梗死>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)；(2)顱內(nèi)出血或既往有腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)腫瘤及巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史；(3)活動(dòng)性內(nèi)臟出血；(4)近3個(gè)月有嚴(yán)重頭顱外傷或卒中史；(5)近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；(6)近1周有不容易壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；(7)主動(dòng)脈弓夾層；(8)口服抗凝劑且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.7或凝血酶原時(shí)間(PT)>15 s；(9)48 h內(nèi)接受肝素治療[活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)超出正常范圍上限]；(10)正使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，各種敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如APTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、ecarin蛇毒凝固時(shí)間(ECT)、凝血酶時(shí)間(TT)或恰當(dāng)?shù)蘑鷄因子活性測(cè)定等；(11)急性出血傾向，包括血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或其他出血傾向；(12)癥狀迅速好轉(zhuǎn)的腦梗死。

1.3 治療方法 49例患者均接受常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓、血脂，必要時(shí)予脫水降顱壓，抗血小板聚集或抗凝，清除氧自由基等，然后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20160055)靜脈溶栓治療，根據(jù)患者的體質(zhì)量確定劑量為0.9 mg/kg(最大劑量不超過(guò)90 mg)，1 min內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，其余90%在60 min內(nèi)采用微量泵泵完，只使用1次。溶栓期間及溶栓24 h內(nèi)注意觀察患者瞳孔及意識(shí)變化情況，密切監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓及血氧飽和度等生命體征，如患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙加重等癥狀立即停用阿替普酶，并立即行急診頭顱CT排除腦出血可能。血壓升高的患者(收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg)予靜脈微量泵入烏拉地爾控制血壓<180/100 mmHg后予溶栓治療，如血壓控制不佳，間隔10 min復(fù)測(cè)血壓3次，仍有收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg則不考慮溶栓治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較治療前、治療后2周、3個(gè)月NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分。NIHSS評(píng)分越低，說(shuō)明患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好；Barthel指數(shù)評(píng)分越高說(shuō)明患者恢復(fù)越好。(2)觀察患者治療后出血情況，包括癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血、口腔出血、牙齦出血及皮膚黏膜出血。

2 結(jié) 果

2.1 NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)分比較 治療后2周、3個(gè)月，49例患者NIHSS評(píng)分均低于治療前，Barthel指數(shù)評(píng)分均高于治療前(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 49例患者NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)分比較分)

2.2 出血情況比較 49例患者治療期間出現(xiàn)癥狀性腦出血2例，皮膚黏膜出血1例，出血總發(fā)生率為6.12%(3/49)，無(wú)患者死亡。

3 討 論

各種原因?qū)е碌木植磕X組織血液供應(yīng)障礙，使腦組織由于缺血缺氧導(dǎo)致壞死，從而造成急性腦梗死，機(jī)體由此出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，梗死區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞可發(fā)生一系列生理性及病理性變化，腦梗死中心部分的細(xì)胞可發(fā)生缺血性壞死，這種壞死是不可逆的，而在梗死周邊部分的腦細(xì)胞處于缺血的狀態(tài)，但這種狀態(tài)是可逆轉(zhuǎn)的，也就是缺血半暗帶[6]。目前對(duì)急性腦梗死的治療及研究主要集中在如何挽救缺血半暗帶，使閉塞的腦血管再通，因?yàn)槟X組織對(duì)缺氧缺血的耐受較差，所以急性腦梗死應(yīng)在最短時(shí)間實(shí)現(xiàn)血管再通，恢復(fù)缺血半暗帶的血流供應(yīng)，從而改善癥狀[7]。目前被證實(shí)最有效的方法為阿替普酶靜脈溶栓，阿替普酶可選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，并在血栓部位激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓、恢復(fù)腦梗死缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，減輕患者功能損害的目的。目前各國(guó)指南推薦在發(fā)病時(shí)間<4.5 h的時(shí)間窗內(nèi)使用阿替普酶治療腦梗死，包括心源性腦梗死[8-9]。

心房顫動(dòng)是臨床最常見(jiàn)的心律失常，發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。心房顫動(dòng)易形成左心房血栓，增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。研究證明，心房顫動(dòng)是急性腦梗死的重要的獨(dú)立的死亡因素，與預(yù)后不良密切相關(guān)[11]。心房顫動(dòng)時(shí)心房率很快，而且出現(xiàn)心房跳動(dòng)節(jié)律紊亂，不具備正常的心臟收縮功能，可導(dǎo)致心臟的血液淤滯，使凝血因子活化，最后啟動(dòng)凝血瀑布效應(yīng)，易形成心腔血栓，血栓脫落后隨血流進(jìn)入顱內(nèi)外動(dòng)脈系統(tǒng)形成腦梗死，大腦也是全身栓塞的主要部位。長(zhǎng)期心房顫動(dòng)可導(dǎo)致心室失去充盈能力，引起心臟擴(kuò)大或心功能不全，從而導(dǎo)致心輸出量減少，造成腦缺血情況更嚴(yán)重[12]。探討腦梗死合并心房顫動(dòng)的治療方法尤為重要。Ikeda等[13]研究說(shuō)明，急性腦梗死合并心房顫動(dòng)患者的神經(jīng)功能損害較非心房顫動(dòng)患者更嚴(yán)重，腦梗死的面積更大，說(shuō)明心房顫動(dòng)會(huì)造成急性腦梗死患者預(yù)后不良。Kunisawa等[14]研究證明，急性腦梗死合并心房顫動(dòng)患者與不伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者行靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能損傷改善效果相似。部分學(xué)者認(rèn)為心房顫動(dòng)形成的心腔血栓的栓子主要成分為纖維蛋白及血小板，這類栓子對(duì)纖溶藥物的敏感性較高，因心房顫動(dòng)形成的栓子進(jìn)入顱內(nèi)血管后，當(dāng)發(fā)生血管內(nèi)膜破裂時(shí)可能形成軟栓子，從而增加了栓子對(duì)纖溶藥物的敏感性，因此療效及預(yù)后與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死相似。Saposnik等[15]研究認(rèn)為,對(duì)伴心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療并無(wú)獲益。部分學(xué)者認(rèn)為心房顫動(dòng)一般病程較長(zhǎng)，容易形成結(jié)構(gòu)牢固、體積較大的栓子，認(rèn)為這部分栓子由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成，血小板參與栓子形成較少，故纖溶藥物對(duì)栓子的溶解性較小，并且心源性栓子脫落很迅速，栓子阻塞顱內(nèi)外大血管時(shí)沒(méi)有充分形成側(cè)枝循環(huán)代償?shù)臅r(shí)間，因而會(huì)造成更大面積的腦梗死，其神經(jīng)缺損程度較重，而且合并心房顫動(dòng)的腦梗死患者一般年齡較大，故溶栓效果較差[16]。急性腦梗死合并心房顫動(dòng)患者是否需溶栓治療一直存在爭(zhēng)論。

本研究對(duì)急性腦梗死伴心房顫動(dòng)49例患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示,治療后2周、3個(gè)月，患者NIHSS評(píng)分均低于治療前，Barthel指數(shù)評(píng)分均高于治療前；治療期間出現(xiàn)癥狀性腦出血2例，皮膚黏膜出血1例，出血總發(fā)生率為6.12%(3/49)，無(wú)患者死亡?；颊咧委熎陂g癥狀性出血發(fā)生率稍高，考慮與心房顫動(dòng)患者血栓多為白色血栓，不容易被阿替普酶溶解有關(guān)，且由于心房顫動(dòng)所致的脫落栓子一般較大，多引起大面積腦梗死，栓子迅速阻塞顱內(nèi)外大血管時(shí)沒(méi)有充分形成側(cè)枝循環(huán)代償?shù)臅r(shí)間，缺血區(qū)的腦組織壞死較動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死更完全，當(dāng)血流恢復(fù)再灌注時(shí)，加上阿替普酶溶栓藥物的雙重作用，易導(dǎo)致繼發(fā)性顱內(nèi)出血，尤其是發(fā)病前有口服抗凝藥物史的患者，因需等待凝血功能回報(bào)，導(dǎo)致溶栓治療較動(dòng)脈硬化型的等待時(shí)間延長(zhǎng)，加上有長(zhǎng)期口服抗凝藥的情況，使顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。與Sanák等[17]的研究結(jié)果相似。提示急性腦梗死伴心房顫動(dòng)存在一定的溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)，可能存在顱內(nèi)出血及恢復(fù)不良等情況。但本研究也證實(shí)急性腦梗死伴心房顫動(dòng)患者接受阿替普酶靜脈溶栓后效果較好，安全性高，但應(yīng)注意急性腦梗死伴心房顫動(dòng)患者進(jìn)行溶栓治療應(yīng)嚴(yán)格適應(yīng)證及禁忌證，發(fā)病前長(zhǎng)期口服抗凝藥物的患者進(jìn)行溶栓治療時(shí)更應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證[18]。

綜上所述，阿替普酶輔助治療急性腦梗死伴心房顫動(dòng)效果較好，安全性較高，可減少神經(jīng)功能缺損，提高溶栓的有效率，大幅度提高患者的生存質(zhì)量。但本研究樣本量較小，缺少影像學(xué)的進(jìn)一步評(píng)估資料，所以還需繼續(xù)進(jìn)行觀察，以后可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行更大規(guī)模、并長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)及研究，以指導(dǎo)臨床工作。