膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的Spreaman相關性研究

李小悅，尹靖怡，張玉奇，陳建平，王 娜

（1.遵義醫(yī)科大學第五附屬（珠海）醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東 珠海 519100；2.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院急診科，廣西 桂林 541001）

膿毒癥是一種由感染所致的全身炎癥反應綜合征，具有起病急驟、病情進展迅速、致死率高等特點[1]。由于膿毒癥患者體內(nèi)存在著嚴重的炎癥風暴并會波及機體的每個細胞，使得患者迅速進展為膿毒性休克、多臟器功能衰竭，短時間內(nèi)就會造成患者死亡[2]。外周血PD-1、PD-L1為廣泛分布于細胞膜表面的大分子，其中PD-1常見于免疫細胞，而PD-L1則在免疫細胞、上皮/內(nèi)皮細胞中均可見，于機體中具有負性免疫調(diào)節(jié)作用[3]。動物實驗[4]證實，膿毒癥小鼠中性粒細胞PD-L1以高表達呈現(xiàn)。在膿毒癥患者中外周血PD-1、PD-L1與全因死亡事件之間是否存在關聯(lián)性尚需臨床研究證實。故本次研究利用Spreaman相關性分析法對膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關性進行檢驗，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在獲得醫(yī)學倫理委員會批準后選取兩家醫(yī)院2018年1月—2019年12月收治的80例膿毒癥患者，依據(jù)28 d是否全因死亡（多臟器功能衰竭、膿毒癥休克）分為存活組60例以及死亡組20例。存活組中男33例、女27例；年齡28歲～78歲，平均年齡（58.47±15.33）歲；感染部位：肺部40例、血液12例、尿路8例；膿毒癥嚴重程度：膿毒癥47例、嚴重膿毒癥13例；入院時急性生理和慢性健康評分：20分～40分，平均入院時急性生理和慢性健康評分（28.50±1.50）分；入院時呼吸2 0次/m i n～2 9次/m i n，平均入院時呼吸（25.00±1.00）次；入院時體溫37.5℃～39.7℃，平均入院時體溫（38.20±0.20）℃。死亡組中男12例、女8例；年齡28歲～76歲，平均年齡（58.44±15.46）歲；感染部位：肺部13例、血液5例、尿路2例；膿毒癥嚴重程度：膿毒癥15例、嚴重膿毒癥5例；入院時急性生理和慢性健康評分：21分～42分，平均入院時急性生理和慢性健康評分（29.00±2.00）分；入院時呼吸21次/min～29次/min，平均入院時呼吸（2 5.5 0±1.5 0）次；入院時體溫37.7℃～39.8℃，平均入院時體溫（38.22±0.25）℃。納入標準：①符合膿毒癥診斷與治療國際指南[5]者；②臨床資料完整者；③膿毒癥患者年齡≥18歲。排除標準：①已經(jīng)合并多器官功能衰竭者；②長期服用激素或者是免疫抑制劑者；③合并傳染性疾病者。兩組膿毒癥患者一般資料相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

所有膿毒癥患者入院后均接受方案一致的治療，包括病因治療、積極控制感染、對癥治療。于治療前以及治療28 d或死亡時測定外周血PD-1、PD-L1，檢測儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的BriCyte E6流式細胞儀。

1.3 觀察指標

選取外周血PD-1、PD-L1為觀察指標，在流式細胞儀測定下計算陽性細胞表達率。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間以獨立t檢驗，組內(nèi)以配對t檢驗，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關性以Spreaman相關性分析法檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較

兩組膿毒癥患者治療前外周血PD-1、PD-L1相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療28d或死亡時與各組治療前相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），存活組外周血PD-1、PD-L1與死亡組相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關性

Spreaman相關性分析結果提示：膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關性（r=0.88、0.85，P＜0.05），見表2。

表1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較（±s，%）

表1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較（±s，%）

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表2 膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關性

3 討 論

膿毒癥已經(jīng)成為導致住院患者死亡的主要原因之一，全球每年死于該病癥的患者數(shù)量高達800萬，高于前列腺癌、乳腺癌及艾滋病死亡患者總和。目前全世界膿毒癥病例數(shù)量正以每年7%～8%的速度整張，即便是醫(yī)療技術先進的發(fā)達國家死亡率依然高達20%以上。目前已有研究報道指出，膿毒癥患者感染原發(fā)部位以下呼吸道為主，其次為血液、尿路等，而死亡的常見原因則是多臟器功能衰竭。

本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組膿毒癥患者治療28d或死亡時外周血PD-1、PD-L1均較治療前明顯下降，表明臨床采取的治療方案有助于改善患者機體存在的免疫抑制狀態(tài)、抑制炎癥反應。組間比較結果提示，存活組各指標數(shù)值均顯著低于死亡組，表明外周血PD-1、PD-L1與膿毒癥患者死亡之間存在著明顯的內(nèi)在關聯(lián)性。在利用Spreaman相關性分析法對此進行檢驗后證實，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關性（r=0.88、0.85，P＜0.05），即：外周血PD-1、PD-L1數(shù)值越高，膿毒癥患者全因死亡風險越高。之所以得出該論斷，原因如下：免疫功能抑制在膿毒癥患者死亡過程中扮演著重要的角色，病原微生物侵入膿毒癥患者體內(nèi)后會引起局部或者是全身炎癥反應，炎癥風暴隨著病程時間的延長而逐步波及全身細胞，機體在病原微生物侵襲時釋放出具有殺傷和吞噬作用的免疫細胞，但淋巴細胞、巨噬細胞等，而隨著淋巴細胞、巨噬細胞的耗竭，機體免疫功能迅速下降甚至喪失，中性粒細胞計數(shù)快速升高，導致膿毒癥休克、多器官功能衰竭的發(fā)生。外周血PD-1為免疫球蛋白超家族的重要成員，廣泛表達于活化的免疫細胞表面。外周血PD-L1為外周血PD-1的配體，廣泛表達于機體的造血細胞以及非造血細胞。外周血PD-L1與外周血PD-1相結合之后就會對磷酸化接頭蛋白形成強烈刺激而傳遞負性信號，抑制因炎性細胞因子而激活的T淋巴細胞，干擾免疫功能的正常運轉(zhuǎn)，甚至發(fā)揮出誘導活化的T淋巴細胞非正常凋亡的作用。外周血PD-1、PD-L1表達水平越高則其所發(fā)揮出的負性免疫調(diào)節(jié)作用越強，故通過對二者數(shù)值進行測定有助于臨床判斷膿毒癥患者全因死亡風險。

綜上所述，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關性，對以上指標進行測定有助于評估患者預后。