基于TR4信號通路探討中藥防治心血管疾病的機制研究進展

張方圓 許偉明 王琛 胡鏡清

摘要 心血管疾病已成為世界范國內(nèi)的首要致死原因之一。其中天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)近年來成為心血管疾病的研究重點，TLR4是關(guān)鍵的免疫應(yīng)答通路，可以激活多種炎癥介質(zhì)釋放，引起炎癥反應(yīng)，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究表明，中藥在防治心血管疾病中具有明顯的優(yōu)勢，其防治機制可能與調(diào)節(jié)TLR4信號分子、抑制炎癥損傷有關(guān)?，F(xiàn)以TLR4信號通路為切入點，探討中藥通過TLR4防治心血管疾病的機制，對心血管疾病的發(fā)病機制及中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機制的深入研究提供參考

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;TLR4信號通路;心血管疾病;炎癥反應(yīng)

中圖分類號：R256.2

文獻標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/[J].isn.1673-7202.2021.21.006

心血管疾病已成為世界范圍內(nèi)首要致死原因之近年來，天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)成為心血管疾病研究的熱點。適度的天然免疫應(yīng)答可以幫助心臟組織的修復(fù)，過度的天然免疫應(yīng)答可使心肌細胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，造成心肌的損傷4。模式識別受體是天然免疫應(yīng)答的重要組成部分，通過識別危險信號釋放炎癥介質(zhì)加重炎癥反應(yīng)，其主要包括3大類：膜結(jié)合的Tol樣受體（Toll-like Re-ceptor，TLR）、胞質(zhì)中NOD樣受體（NOD-ike Receptor）以及視磺酸誘導(dǎo)基因1樣螺旋酶受體（RIG-Ilike Receptor），其中Tol樣受體和心血管疾病聯(lián)系較為密切。TLR4作為在心臟中表達最多的TIRs家族成員，在心肌炎、心肌缺血及心肌梗死等心血管病進展中起重要的作用，現(xiàn)基于TR4通路探討中藥防治心血管疾病的機制。

1TLR4信號通路概述

1.1TLR4信號通路的組成德國學(xué)者最早在果蠅

的細胞系中發(fā)現(xiàn)Toll樣受體，是和免疫相關(guān)的I型跨膜受體家族，由3個細胞域組成：胞外富含亮氨酸重復(fù)序列（LR）結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)保守的Tol-白細胞介素1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域區(qū)3部分。TLRs在人類組織中有10個已確定的成員，在小鼠中可檢測到13個（TR-1～13），心臟組織中檢測到10種TLRs的mRNA，而TLR4最早被發(fā)現(xiàn)，在臟組織中表達最多。TR4的配體包括外源性配體，即病原相關(guān)分子模式，細菌表面的脂多糖（Li-popolysaccharide，LPS）、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的產(chǎn)物等，也是其最主要識別的配體;內(nèi)源性配體是由心肌損傷等產(chǎn)生的損傷分子模式，如高遷移率族蛋白1（HMGB1）、熱休克蛋白、纖維蛋白原等。

1.2TLR4信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑配體激活TR4

后通過依賴性髓樣分化因子（Myeloid Differentiation Factor88，MyD88）或非依賴性MyD882種不同途徑進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。MyD88是在20世紀(jì)90年代被命名為MID+終末分化過程中的誘導(dǎo)蛋白，主要參與核因子KB（Nuclear Factor-kb，NF-kB）早期調(diào)控的激活和相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。TLR4/MyD88依賴性通路被激活后，觸發(fā)TR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，促使IRAKI磷酸化觸發(fā)TRAF6級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-kB并使其磷酸化，釋放NF-kB入核，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達，下游炎癥介質(zhì)-1、IL-8和TNF-Q等釋放，造成組織損傷2。非依賴性MyD88途徑，又稱為TRF依賴途徑。巨噬細胞及樹突細胞中的LPS表達水平上調(diào)可以激活TRIFTRAM通路從而來調(diào)節(jié)TLR4的表達。TLR4需要TRF相關(guān)的接頭分子（TRIF-related Adaptor Mole-cule，TRAM）聯(lián)接TRIF，TRIF-TRAM途徑導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF-3）轉(zhuǎn)錄因子激活NF-kB及MAP激酶，隨后上調(diào)1型干擾素（IFN），從而激活炎癥介質(zhì)TNF-a、L6、L-8和L-12等的釋放。

1.3TLR4通路激活對心血管疾病的影響心肌缺血再灌注損傷后，TLR4通路被激活1，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，促進大量炎癥介質(zhì)（L6、TNF-a、L1B等）的釋放，激活凋亡級聯(lián)反應(yīng)S，加重心肌損傷。炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的發(fā)生過程中同樣起著重要的作用，TLR4通路激活后，加速炎癥反應(yīng)，促進心肌纖維化的進展，心肌纖維化又會加重炎癥反應(yīng)，進而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)、心力衰竭。在慢性心力衰竭的發(fā)展中，TR4通路被激活，多種炎癥介質(zhì)釋放，加速心力衰竭的發(fā)展，同時炎癥介質(zhì)能夠影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導(dǎo)心肌凋亡、纖維化，進而促進心室重構(gòu)。由此可見，TLR4通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在心臟缺血及心室重構(gòu)、纖維化和心力衰竭中都發(fā)揮重要的作用，系統(tǒng)梳理中藥通過TLR4通路干預(yù)心血管疾病可為深入研究中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機制提供參考。

2單味中藥提取物及中藥復(fù)方對TLR4通路的干預(yù)作用

研究表明，很多單味中藥的活性成分及復(fù)方具有減輕心血管疾病的風(fēng)險及改善心功能、減輕心肌損傷等功效，并具有多途徑、多靶點、不良反應(yīng)小、經(jīng)濟成本低等優(yōu)勢，但其機制尚未完全明晰，因而研究TLR4信號通路在中藥防治心血管疾病中的作用或為中藥干預(yù)心血管疾病的作用機制研究提供有益的參考。

2.1單味中藥提取物通過TR4通路防治心血管疾病的機制研究

2.1.1丹參素丹參，苦、涼，入心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血清心等功效，丹參素（Danshensu）是丹參中的主要有效成分，廣泛應(yīng)用于臨床，具有擴張血管，增加冠狀動脈血流量，減輕炎癥反應(yīng)等作用22。研究證實，丹參素可有效治療冠心病，改善心肌缺血再灌注后的心功能障礙，縮小心肌梗死面積43。韓曉娟等研究表明，丹參素可以通過增加沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1），抑制TLR4/NF-kB通路，顯著減少大鼠血清6及TNF-q等炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能，減少梗死面積等保護作用。

2.1.2黃芪甲苷和黃芪多糖黃芪具有“補氣諸藥之最”之稱，味甘性微溫，入脾、肺經(jīng)，具有補中益氣、益衛(wèi)固表等功效。黃芪甲苷是從黃芪中提取的一種皂苷類單體化合物，是黃芪的活性成分之一。已有實驗證明黃芪甲苷具有抗炎、抗心肌損傷和免疫調(diào)節(jié)作用，并且較為安全3。黃芪多糖，是中藥黃芪的干燥根莖經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，為中藥黃芪另一主要活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)作用。李佳莘等研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以有效控制由異丙腎上腺素（Isoproterenol，ISO）誘導(dǎo)的大鼠心臟質(zhì)量增加，降低乳鼠心肌成纖維細胞中TNF-、P65及TLR4的表達水平，從而減少心肌膠原沉積，說明黃芪甲苷可以通過抑制炎癥反應(yīng)減輕心肌纖維化。孫雪芳等研究表明黃芪多糖可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB信號通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細胞肥大，表現(xiàn)為心肌細胞骨架微絲密度增大情況明顯改善，肥大心肌細胞的體積及蛋白含量降低，TLR4的基因表達水平降低，相應(yīng)的炎癥介質(zhì)TNF-a和L-18的表達減少。

1.3穿心蓮內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯B穿心蓮，味苦性寒，人心、肺經(jīng)，具有清熱解毒、涼血消腫等功效，穿心蓮內(nèi)酯是其主要有效藥理成分之一，其本身結(jié)構(gòu)屬于二萜類化合物，主要用于細菌性痢疾、腦膜炎、肺炎，以及上呼吸道感染等的治療。研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯對心肌具有明顯保護作用，能提高機體的免疫力，降低炎癥反應(yīng)，與抑制HMGBI/TLR4通路，減少炎癥介質(zhì)TNF-a、LL6、L8、L-1β釋放有關(guān)。同樣屬于二萜類化合物的銀杏內(nèi)酯B亦具有對再灌注損傷心肌的保護作用，主要與減輕氧化應(yīng)激下調(diào)NF-kB蛋白表達有關(guān)。

2.1.4丹皮酚牡丹皮，辛、苦，微寒，入心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血，活血散瘀等功效，丹皮酚（Paeonol，Pae）是其干燥根皮的主要活性成分之一，現(xiàn)代研究表明，其具有抗過敏、抵抗脂質(zhì)過氧化、鎮(zhèn)痛消炎等功效，還具有對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用，丁華勝和王永劍發(fā)現(xiàn)丹皮酚可下調(diào)心肌缺血損傷大鼠心肌組織中的TR4、L-23的蛋白表達水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減小心肌梗死面積，起到保護心肌的作用。

2.1.5其他大蒜，辛，溫，入脾、胃、肺經(jīng)，大蒜素是大蒜的活性成分，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護、抗菌和抗腫瘤等作用。研究表明，大蒜素通過抑制TLR/NE-kB通路，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕心肌肥大及纖維化程度6。生姜，辛，微溫，入肺、胃脾經(jīng)，6-姜酚（6-gingerol，6-G）是一種生姜提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化作用。Han等發(fā)現(xiàn)6-Gin可以顯著降低由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化小鼠的心率，減輕左心室重量，降低TR4蛋白表達從而抑制TNF-a及Ⅱ6的表達，推測6-Gin可能通過抑制TR4/MAPKS/NFkB信號通路實現(xiàn)對心肌纖維化小鼠的保護作用。橙皮，性溫，味辛微苦，入脾、肺經(jīng)，橙皮素的主要藥效成分是生物黃烷酮類，具有改善血脂、抗氧化、抗腫瘤等的生物活性。曾先燕等發(fā)現(xiàn)橙皮素可以通過抑制TLR4/NF-kB信號通路改善心肌缺血/再灌注損傷，表現(xiàn)在改善肌缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的心功能降低，抑制心肌缺血損傷后的-18、TNF-a、IL6等炎癥介質(zhì)釋放。

《神農(nóng)本草經(jīng)》序中有言“藥有酸、成、甘、苦、辛五味”，《素問·宣明五氣》又闡明了五味與五臟的關(guān)系：“酸入肝，辛人肺，苦入心，成入腎，甘入脾?！贬槍ξ迮K發(fā)生病變時相對應(yīng)的藥味可產(chǎn)生特殊或較好的治療作用，總結(jié)文中藥物的性味歸經(jīng)。丹參、穿心蓮、牡丹皮3味藥物同歸于心經(jīng)，屬于苦味藥;大蒜、橙皮、生姜人脾、肺經(jīng)，屬辛味藥。歸納基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物多歸屬于心及脾、肺經(jīng)，應(yīng)用活血化瘀、溫通經(jīng)脈等從心論治心血管疾病的診療方法不勝枚舉，而基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物歸屬于脾、肺經(jīng)，給心血管疾病的治療提供從脾、肺論治的可能性。見表1。

2.2中藥復(fù)方通過TLR4通路防治心血管疾病的機制研究

近年來中藥復(fù)方以其多途徑、多靶點優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，但其機制尚待進一步明確，研究表明，TLR4信號通路為其中一個重要途徑。

2.2.1活心丸活心丸主要由人參、靈芝、附子、牛黃、熊膽、蟾酥、冰片、麝香、紅花、珍珠等成分組成可有益氣活血、溫經(jīng)通脈的作用，用于心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管相關(guān)疾病的治療。Peng等研究發(fā)現(xiàn)，活心丸可以通過抑制TLR4蛋白表達及NF-kB磷酸化，降低炎癥介質(zhì)6及TNF-表達，改善心肌纖維紊亂，減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷。

2.2.2天王復(fù)心片天王復(fù)心片由人參、葛根、丹參、天冬、麥冬及酸棗仁共同組成，多藥合用共奏益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)之效。陳京華等“初探了天王復(fù)心片的藥理學(xué)作用，證實天王復(fù)心片可以減輕心肌損傷，減小心肌梗死面積，增加心肌組織SOD活性，減低MDA含量。該復(fù)方還可降低冠脈結(jié)扎大鼠心肌組織中TR4的mRNA水平，預(yù)測其可能通過抑制TLR4的表達，減輕炎癥反應(yīng)從而達到保護心肌的作用。

2.2.3二參顆粒二參顆粒由黨參、丹參、川芎、降香、五味子、麥冬、延胡索、木香及薤白組成，具有行氣活血的功效。研究表明不同劑量的二參顆粒均可以降低心肌缺血大鼠血清中的L-8和6的表達，降低心肌組織TLR4及NF-KB的mRNA表達，提示二參顆粒能夠通過降低TLR4和NF-kB基因表達，抑制炎癥反應(yīng)，保護心肌。

2.2.4錦鶴養(yǎng)心方程艷剛等自創(chuàng)錦鶴養(yǎng)心方，由地錦草、仙鶴草和分心木組成，其中地錦草可清熱解毒、活血止血，仙鶴草可調(diào)節(jié)心率，分心木理氣止痛，三藥合用可有調(diào)和氣血，流通血脈的功效。探討其對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用時發(fā)現(xiàn)此方可以減輕心肌再灌注損傷，降低血清炎癥介質(zhì)及抗氧化應(yīng)激因子的表達，增加SOD的活性，減少心肌細胞凋亡?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究其涉及的關(guān)鍵通路，發(fā)現(xiàn)錦鶴養(yǎng)心方可以下調(diào)再灌注大鼠心肌組織中的TLR4、MyD88、P-NF-kB的表達，抑制被激活的下游MAPK的關(guān)鍵信號分子p-38、JINK及ERK的磷酸化，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。

2.2.5復(fù)方參附注射液蔡新勇等們探究了參附注射液對于PCI術(shù)后患者的心肌保護作用，復(fù)方參附注射液觀察組在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上增加參附注射液，在連續(xù)治療1個月后，結(jié)果顯示參附注射液具有更好的心肌保護作用，其機制可能與抑制TR4的表達，減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌損傷，如改善患者的心臟功能、降低N端腦鈉肽前體（NT-proB-NP）水平等有關(guān)。

2.2.6調(diào)脾護心方調(diào)脾護心方由白術(shù)、酸棗仁茯苓、遠志、陳皮、木香、蒲公英等藥物組成，臨床用于治療心脾兩虛型慢性心力衰竭，研究表明調(diào)摩護心方觀察組的中醫(yī)證候療效、NYHA心功能療效及生命質(zhì)量評分均優(yōu)于常規(guī)西藥組，2組TNFa、L6及hs-CRP等炎癥介質(zhì)雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是觀察組的炎癥介質(zhì)下降更為明顯。動物實驗表明，調(diào)脾護心方能降低心力衰竭大鼠血清BNP、TNF-Q、L6表達及心肌TR4表達，其心肌保護機制可能與抑制TR4通路有關(guān)#，但并未做進一步驗證。

2.2.7其他還有研究顯示瓜萎薤白湯及復(fù)方龍脈寧通過降低損傷心肌TLR4、MyD88、NF-kB的表達，保護受損心肌。汪元等探討新風(fēng)膠囊通過TR4/ANF-KB信號通路改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管的損傷機制，發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊可以下調(diào)TLR4及下級級聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵蛋白IRAKI、TRAF6的表達，減輕炎癥反應(yīng)。金寶蘭和鄧悅發(fā)現(xiàn)糖尿病的發(fā)病過程中會出現(xiàn)蛋白毒損心絡(luò)，實驗研究證實，解毒通絡(luò)浸膏可以有效地改善糖尿病大鼠的血脂代謝，并且改善心臟功能，減輕心臟肥大情況，降低TLR4、NF-kB蛋白的表達水平，說明解毒通絡(luò)浸膏可以通過調(diào)節(jié)TLR4的表達起到心肌保護作用，改善心肌纖維化。此外益氣養(yǎng)心飲、參桂益心湯及苓桂術(shù)甘湯等都是通過抑制TR4、NF-kB的表達，一定程度上阻斷了NF-kB細胞外的正反饋激活通路，抑制了炎癥反應(yīng)，起到保護心肌的作用。

中藥復(fù)方相較單味中藥對于心血管疾病的調(diào)節(jié)作用具有多樣性，表2中生物學(xué)標(biāo)志物的表達不單單是炎癥介質(zhì)的表達，還有和氧化應(yīng)激相關(guān)的SOD、MDA，心肌肥大的標(biāo)志物BNP，心肌纖維化相關(guān)的TGF-B1等，但是中藥單味藥和復(fù)方的作用機制大都是通過TLR/NF-kB，說明TLR4信號通路可以影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程的多個環(huán)節(jié)，從炎癥的發(fā)生到肥大、纖維化甚至是心力衰竭，都可受TLR4信號通路的調(diào)節(jié)，因而研究中藥及復(fù)方通過TLR4通路對心血管疾病的影響具有相當(dāng)重要的意義。

3小結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)貫穿心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的全程，抑制過度的炎癥反應(yīng)是防治心血管病的有效措施。機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)是相互平衡的過程，當(dāng)機體受外源性或內(nèi)源性刺激后，天然免疫的保護機制被啟動，釋放炎癥介質(zhì)，促進機體進行修復(fù)，但是過度的免疫應(yīng)答會加速炎癥介質(zhì)的釋放，加重心肌損傷。如TNF-aq的釋放會促進動脈粥樣斑塊的形成、破裂，IL6在心臟發(fā)生炎癥以后，會加速心肌纖維化的發(fā)生，最終導(dǎo)致心功能的紊亂。在涉及心血管疾病的天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，TLR4是廣受關(guān)注的信號分子，通過TLR4/MyD88信號通路激活下游NF-kB、MAPKS，促進炎癥介質(zhì)的釋放，加重心臟損傷。中藥以其多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應(yīng)少、調(diào)節(jié)機體自身免疫等優(yōu)點廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，通過從炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號通路TLR4入手，發(fā)現(xiàn)部分中藥單體成分及中藥復(fù)方，具有抑制TR4及NF-kKB信號通路達，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮心肌保護作用，對于該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究還有待進一步深入。

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（2021-09-20收稿責(zé)任編輯：吳珊，王明）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項（2019YFC1708500）;國家自然科學(xué)基金面上項目（82074316）;佛山市科技創(chuàng)新項日中醫(yī)藥領(lǐng)域先行先試科技攻關(guān)專項（2020001005585）

作者簡介：張方圓（1991.10-），女，博土研究生在讀，研究方向：痰瘀互結(jié)火熱病機應(yīng)用基礎(chǔ)，E-mail：zhangfangyuane616@126.com

通信作者：胡鏡清（1965.12-），男，博士，研究員，研究方向：中醫(yī)病機病證理論及其應(yīng)用研究，E-mail：gcp3060126.com;

王?。?982.06-），女，博士，副研究員，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的基礎(chǔ)研究，E-mail：41421020@qcom