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    基于TR4信號通路探討中藥防治心血管疾病的機制研究進展

    2021-01-16 02:46:25張方圓許偉明王琛胡鏡清
    世界中醫(yī)藥 2021年21期
    關(guān)鍵詞:炎癥反應(yīng)心血管疾病中醫(yī)藥

    張方圓 許偉明 王琛 胡鏡清

    摘要 心血管疾病已成為世界范國內(nèi)的首要致死原因之一。其中天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)近年來成為心血管疾病的研究重點,TLR4是關(guān)鍵的免疫應(yīng)答通路,可以激活多種炎癥介質(zhì)釋放,引起炎癥反應(yīng),在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究表明,中藥在防治心血管疾病中具有明顯的優(yōu)勢,其防治機制可能與調(diào)節(jié)TLR4信號分子、抑制炎癥損傷有關(guān)?,F(xiàn)以TLR4信號通路為切入點,探討中藥通過TLR4防治心血管疾病的機制,對心血管疾病的發(fā)病機制及中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機制的深入研究提供參考

    關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;TLR4信號通路;心血管疾病;炎癥反應(yīng)

    中圖分類號:R256.2

    文獻標(biāo)識碼:A

    doi:10.3969/[J].isn.1673-7202.2021.21.006

    心血管疾病已成為世界范圍內(nèi)首要致死原因之近年來,天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)成為心血管疾病研究的熱點。適度的天然免疫應(yīng)答可以幫助心臟組織的修復(fù),過度的天然免疫應(yīng)答可使心肌細胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì),造成心肌的損傷4。模式識別受體是天然免疫應(yīng)答的重要組成部分,通過識別危險信號釋放炎癥介質(zhì)加重炎癥反應(yīng),其主要包括3大類:膜結(jié)合的Tol樣受體(Toll-like Re-ceptor,TLR)、胞質(zhì)中NOD樣受體(NOD-ike Receptor)以及視磺酸誘導(dǎo)基因1樣螺旋酶受體(RIG-Ilike Receptor),其中Tol樣受體和心血管疾病聯(lián)系較為密切。TLR4作為在心臟中表達最多的TIRs家族成員,在心肌炎、心肌缺血及心肌梗死等心血管病進展中起重要的作用,現(xiàn)基于TR4通路探討中藥防治心血管疾病的機制。

    1TLR4信號通路概述

    1.1TLR4信號通路的組成德國學(xué)者最早在果蠅

    的細胞系中發(fā)現(xiàn)Toll樣受體,是和免疫相關(guān)的I型跨膜受體家族,由3個細胞域組成:胞外富含亮氨酸重復(fù)序列(LR)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)保守的Tol-白細胞介素1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域區(qū)3部分。TLRs在人類組織中有10個已確定的成員,在小鼠中可檢測到13個(TR-1~13),心臟組織中檢測到10種TLRs的mRNA,而TLR4最早被發(fā)現(xiàn),在臟組織中表達最多。TR4的配體包括外源性配體,即病原相關(guān)分子模式,細菌表面的脂多糖(Li-popolysaccharide,LPS)、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的產(chǎn)物等,也是其最主要識別的配體;內(nèi)源性配體是由心肌損傷等產(chǎn)生的損傷分子模式,如高遷移率族蛋白1(HMGB1)、熱休克蛋白、纖維蛋白原等。

    1.2TLR4信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑配體激活TR4

    后通過依賴性髓樣分化因子(Myeloid Differentiation Factor88,MyD88)或非依賴性MyD882種不同途徑進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。MyD88是在20世紀(jì)90年代被命名為MID+終末分化過程中的誘導(dǎo)蛋白,主要參與核因子KB(Nuclear Factor-kb,NF-kB)早期調(diào)控的激活和相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。TLR4/MyD88依賴性通路被激活后,觸發(fā)TR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域,促使IRAKI磷酸化觸發(fā)TRAF6級聯(lián)反應(yīng),激活NF-kB并使其磷酸化,釋放NF-kB入核,激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達,下游炎癥介質(zhì)-1、IL-8和TNF-Q等釋放,造成組織損傷2。非依賴性MyD88途徑,又稱為TRF依賴途徑。巨噬細胞及樹突細胞中的LPS表達水平上調(diào)可以激活TRIFTRAM通路從而來調(diào)節(jié)TLR4的表達。TLR4需要TRF相關(guān)的接頭分子(TRIF-related Adaptor Mole-cule,TRAM)聯(lián)接TRIF,TRIF-TRAM途徑導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF-3)轉(zhuǎn)錄因子激活NF-kB及MAP激酶,隨后上調(diào)1型干擾素(IFN),從而激活炎癥介質(zhì)TNF-a、L6、L-8和L-12等的釋放。

    1.3TLR4通路激活對心血管疾病的影響心肌缺血再灌注損傷后,TLR4通路被激活1,激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB,促進大量炎癥介質(zhì)(L6、TNF-a、L1B等)的釋放,激活凋亡級聯(lián)反應(yīng)S,加重心肌損傷。炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的發(fā)生過程中同樣起著重要的作用,TLR4通路激活后,加速炎癥反應(yīng),促進心肌纖維化的進展,心肌纖維化又會加重炎癥反應(yīng),進而形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致心室重構(gòu)、心力衰竭。在慢性心力衰竭的發(fā)展中,TR4通路被激活,多種炎癥介質(zhì)釋放,加速心力衰竭的發(fā)展,同時炎癥介質(zhì)能夠影響心肌收縮力,引起心肌肥大,誘導(dǎo)心肌凋亡、纖維化,進而促進心室重構(gòu)。由此可見,TLR4通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在心臟缺血及心室重構(gòu)、纖維化和心力衰竭中都發(fā)揮重要的作用,系統(tǒng)梳理中藥通過TLR4通路干預(yù)心血管疾病可為深入研究中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機制提供參考。

    2單味中藥提取物及中藥復(fù)方對TLR4通路的干預(yù)作用

    研究表明,很多單味中藥的活性成分及復(fù)方具有減輕心血管疾病的風(fēng)險及改善心功能、減輕心肌損傷等功效,并具有多途徑、多靶點、不良反應(yīng)小、經(jīng)濟成本低等優(yōu)勢,但其機制尚未完全明晰,因而研究TLR4信號通路在中藥防治心血管疾病中的作用或為中藥干預(yù)心血管疾病的作用機制研究提供有益的參考。

    2.1單味中藥提取物通過TR4通路防治心血管疾病的機制研究

    2.1.1丹參素丹參,苦、涼,入心、肝經(jīng),具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血清心等功效,丹參素(Danshensu)是丹參中的主要有效成分,廣泛應(yīng)用于臨床,具有擴張血管,增加冠狀動脈血流量,減輕炎癥反應(yīng)等作用22。研究證實,丹參素可有效治療冠心病,改善心肌缺血再灌注后的心功能障礙,縮小心肌梗死面積43。韓曉娟等研究表明,丹參素可以通過增加沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1),抑制TLR4/NF-kB通路,顯著減少大鼠血清6及TNF-q等炎癥介質(zhì)的釋放,減輕炎癥反應(yīng),改善心功能,減少梗死面積等保護作用。

    2.1.2黃芪甲苷和黃芪多糖黃芪具有“補氣諸藥之最”之稱,味甘性微溫,入脾、肺經(jīng),具有補中益氣、益衛(wèi)固表等功效。黃芪甲苷是從黃芪中提取的一種皂苷類單體化合物,是黃芪的活性成分之一。已有實驗證明黃芪甲苷具有抗炎、抗心肌損傷和免疫調(diào)節(jié)作用,并且較為安全3。黃芪多糖,是中藥黃芪的干燥根莖經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖,為中藥黃芪另一主要活性成分,具有免疫調(diào)節(jié)作用。李佳莘等研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以有效控制由異丙腎上腺素(Isoproterenol,ISO)誘導(dǎo)的大鼠心臟質(zhì)量增加,降低乳鼠心肌成纖維細胞中TNF-、P65及TLR4的表達水平,從而減少心肌膠原沉積,說明黃芪甲苷可以通過抑制炎癥反應(yīng)減輕心肌纖維化。孫雪芳等研究表明黃芪多糖可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB信號通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細胞肥大,表現(xiàn)為心肌細胞骨架微絲密度增大情況明顯改善,肥大心肌細胞的體積及蛋白含量降低,TLR4的基因表達水平降低,相應(yīng)的炎癥介質(zhì)TNF-a和L-18的表達減少。

    1.3穿心蓮內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯B穿心蓮,味苦性寒,人心、肺經(jīng),具有清熱解毒、涼血消腫等功效,穿心蓮內(nèi)酯是其主要有效藥理成分之一,其本身結(jié)構(gòu)屬于二萜類化合物,主要用于細菌性痢疾、腦膜炎、肺炎,以及上呼吸道感染等的治療。研究發(fā)現(xiàn),穿心蓮內(nèi)酯對心肌具有明顯保護作用,能提高機體的免疫力,降低炎癥反應(yīng),與抑制HMGBI/TLR4通路,減少炎癥介質(zhì)TNF-a、LL6、L8、L-1β釋放有關(guān)。同樣屬于二萜類化合物的銀杏內(nèi)酯B亦具有對再灌注損傷心肌的保護作用,主要與減輕氧化應(yīng)激下調(diào)NF-kB蛋白表達有關(guān)。

    2.1.4丹皮酚牡丹皮,辛、苦,微寒,入心、肝、腎經(jīng),具有清熱涼血,活血散瘀等功效,丹皮酚(Paeonol,Pae)是其干燥根皮的主要活性成分之一,現(xiàn)代研究表明,其具有抗過敏、抵抗脂質(zhì)過氧化、鎮(zhèn)痛消炎等功效,還具有對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用,丁華勝和王永劍發(fā)現(xiàn)丹皮酚可下調(diào)心肌缺血損傷大鼠心肌組織中的TR4、L-23的蛋白表達水平,增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性,減小心肌梗死面積,起到保護心肌的作用。

    2.1.5其他大蒜,辛,溫,入脾、胃、肺經(jīng),大蒜素是大蒜的活性成分,具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護、抗菌和抗腫瘤等作用。研究表明,大蒜素通過抑制TLR/NE-kB通路,抑制炎癥介質(zhì)的釋放,減輕心肌肥大及纖維化程度6。生姜,辛,微溫,入肺、胃脾經(jīng),6-姜酚(6-gingerol,6-G)是一種生姜提取的天然化合物,具有抗炎、抗氧化作用。Han等發(fā)現(xiàn)6-Gin可以顯著降低由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化小鼠的心率,減輕左心室重量,降低TR4蛋白表達從而抑制TNF-a及Ⅱ6的表達,推測6-Gin可能通過抑制TR4/MAPKS/NFkB信號通路實現(xiàn)對心肌纖維化小鼠的保護作用。橙皮,性溫,味辛微苦,入脾、肺經(jīng),橙皮素的主要藥效成分是生物黃烷酮類,具有改善血脂、抗氧化、抗腫瘤等的生物活性。曾先燕等發(fā)現(xiàn)橙皮素可以通過抑制TLR4/NF-kB信號通路改善心肌缺血/再灌注損傷,表現(xiàn)在改善肌缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的心功能降低,抑制心肌缺血損傷后的-18、TNF-a、IL6等炎癥介質(zhì)釋放。

    《神農(nóng)本草經(jīng)》序中有言“藥有酸、成、甘、苦、辛五味”,《素問·宣明五氣》又闡明了五味與五臟的關(guān)系:“酸入肝,辛人肺,苦入心,成入腎,甘入脾?!贬槍ξ迮K發(fā)生病變時相對應(yīng)的藥味可產(chǎn)生特殊或較好的治療作用,總結(jié)文中藥物的性味歸經(jīng)。丹參、穿心蓮、牡丹皮3味藥物同歸于心經(jīng),屬于苦味藥;大蒜、橙皮、生姜人脾、肺經(jīng),屬辛味藥。歸納基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物多歸屬于心及脾、肺經(jīng),應(yīng)用活血化瘀、溫通經(jīng)脈等從心論治心血管疾病的診療方法不勝枚舉,而基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物歸屬于脾、肺經(jīng),給心血管疾病的治療提供從脾、肺論治的可能性。見表1。

    2.2中藥復(fù)方通過TLR4通路防治心血管疾病的機制研究

    近年來中藥復(fù)方以其多途徑、多靶點優(yōu)勢,廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治,但其機制尚待進一步明確,研究表明,TLR4信號通路為其中一個重要途徑。

    2.2.1活心丸活心丸主要由人參、靈芝、附子、牛黃、熊膽、蟾酥、冰片、麝香、紅花、珍珠等成分組成可有益氣活血、溫經(jīng)通脈的作用,用于心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管相關(guān)疾病的治療。Peng等研究發(fā)現(xiàn),活心丸可以通過抑制TLR4蛋白表達及NF-kB磷酸化,降低炎癥介質(zhì)6及TNF-表達,改善心肌纖維紊亂,減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷。

    2.2.2天王復(fù)心片天王復(fù)心片由人參、葛根、丹參、天冬、麥冬及酸棗仁共同組成,多藥合用共奏益氣養(yǎng)陰,活血通絡(luò)之效。陳京華等“初探了天王復(fù)心片的藥理學(xué)作用,證實天王復(fù)心片可以減輕心肌損傷,減小心肌梗死面積,增加心肌組織SOD活性,減低MDA含量。該復(fù)方還可降低冠脈結(jié)扎大鼠心肌組織中TR4的mRNA水平,預(yù)測其可能通過抑制TLR4的表達,減輕炎癥反應(yīng)從而達到保護心肌的作用。

    2.2.3二參顆粒二參顆粒由黨參、丹參、川芎、降香、五味子、麥冬、延胡索、木香及薤白組成,具有行氣活血的功效。研究表明不同劑量的二參顆粒均可以降低心肌缺血大鼠血清中的L-8和6的表達,降低心肌組織TLR4及NF-KB的mRNA表達,提示二參顆粒能夠通過降低TLR4和NF-kB基因表達,抑制炎癥反應(yīng),保護心肌。

    2.2.4錦鶴養(yǎng)心方程艷剛等自創(chuàng)錦鶴養(yǎng)心方,由地錦草、仙鶴草和分心木組成,其中地錦草可清熱解毒、活血止血,仙鶴草可調(diào)節(jié)心率,分心木理氣止痛,三藥合用可有調(diào)和氣血,流通血脈的功效。探討其對缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護作用時發(fā)現(xiàn)此方可以減輕心肌再灌注損傷,降低血清炎癥介質(zhì)及抗氧化應(yīng)激因子的表達,增加SOD的活性,減少心肌細胞凋亡?;诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究其涉及的關(guān)鍵通路,發(fā)現(xiàn)錦鶴養(yǎng)心方可以下調(diào)再灌注大鼠心肌組織中的TLR4、MyD88、P-NF-kB的表達,抑制被激活的下游MAPK的關(guān)鍵信號分子p-38、JINK及ERK的磷酸化,從而減輕心肌缺血再灌注損傷。

    2.2.5復(fù)方參附注射液蔡新勇等們探究了參附注射液對于PCI術(shù)后患者的心肌保護作用,復(fù)方參附注射液觀察組在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上增加參附注射液,在連續(xù)治療1個月后,結(jié)果顯示參附注射液具有更好的心肌保護作用,其機制可能與抑制TR4的表達,減輕炎癥反應(yīng),從而減輕心肌損傷,如改善患者的心臟功能、降低N端腦鈉肽前體(NT-proB-NP)水平等有關(guān)。

    2.2.6調(diào)脾護心方調(diào)脾護心方由白術(shù)、酸棗仁茯苓、遠志、陳皮、木香、蒲公英等藥物組成,臨床用于治療心脾兩虛型慢性心力衰竭,研究表明調(diào)摩護心方觀察組的中醫(yī)證候療效、NYHA心功能療效及生命質(zhì)量評分均優(yōu)于常規(guī)西藥組,2組TNFa、L6及hs-CRP等炎癥介質(zhì)雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但是觀察組的炎癥介質(zhì)下降更為明顯。動物實驗表明,調(diào)脾護心方能降低心力衰竭大鼠血清BNP、TNF-Q、L6表達及心肌TR4表達,其心肌保護機制可能與抑制TR4通路有關(guān)#,但并未做進一步驗證。

    2.2.7其他還有研究顯示瓜萎薤白湯及復(fù)方龍脈寧通過降低損傷心肌TLR4、MyD88、NF-kB的表達,保護受損心肌。汪元等探討新風(fēng)膠囊通過TR4/ANF-KB信號通路改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管的損傷機制,發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊可以下調(diào)TLR4及下級級聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵蛋白IRAKI、TRAF6的表達,減輕炎癥反應(yīng)。金寶蘭和鄧悅發(fā)現(xiàn)糖尿病的發(fā)病過程中會出現(xiàn)蛋白毒損心絡(luò),實驗研究證實,解毒通絡(luò)浸膏可以有效地改善糖尿病大鼠的血脂代謝,并且改善心臟功能,減輕心臟肥大情況,降低TLR4、NF-kB蛋白的表達水平,說明解毒通絡(luò)浸膏可以通過調(diào)節(jié)TLR4的表達起到心肌保護作用,改善心肌纖維化。此外益氣養(yǎng)心飲、參桂益心湯及苓桂術(shù)甘湯等都是通過抑制TR4、NF-kB的表達,一定程度上阻斷了NF-kB細胞外的正反饋激活通路,抑制了炎癥反應(yīng),起到保護心肌的作用。

    中藥復(fù)方相較單味中藥對于心血管疾病的調(diào)節(jié)作用具有多樣性,表2中生物學(xué)標(biāo)志物的表達不單單是炎癥介質(zhì)的表達,還有和氧化應(yīng)激相關(guān)的SOD、MDA,心肌肥大的標(biāo)志物BNP,心肌纖維化相關(guān)的TGF-B1等,但是中藥單味藥和復(fù)方的作用機制大都是通過TLR/NF-kB,說明TLR4信號通路可以影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程的多個環(huán)節(jié),從炎癥的發(fā)生到肥大、纖維化甚至是心力衰竭,都可受TLR4信號通路的調(diào)節(jié),因而研究中藥及復(fù)方通過TLR4通路對心血管疾病的影響具有相當(dāng)重要的意義。

    3小結(jié)與展望

    炎癥反應(yīng)貫穿心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的全程,抑制過度的炎癥反應(yīng)是防治心血管病的有效措施。機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)是相互平衡的過程,當(dāng)機體受外源性或內(nèi)源性刺激后,天然免疫的保護機制被啟動,釋放炎癥介質(zhì),促進機體進行修復(fù),但是過度的免疫應(yīng)答會加速炎癥介質(zhì)的釋放,加重心肌損傷。如TNF-aq的釋放會促進動脈粥樣斑塊的形成、破裂,IL6在心臟發(fā)生炎癥以后,會加速心肌纖維化的發(fā)生,最終導(dǎo)致心功能的紊亂。在涉及心血管疾病的天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中,TLR4是廣受關(guān)注的信號分子,通過TLR4/MyD88信號通路激活下游NF-kB、MAPKS,促進炎癥介質(zhì)的釋放,加重心臟損傷。中藥以其多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應(yīng)少、調(diào)節(jié)機體自身免疫等優(yōu)點廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治,通過從炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號通路TLR4入手,發(fā)現(xiàn)部分中藥單體成分及中藥復(fù)方,具有抑制TR4及NF-kKB信號通路達,減少炎癥介質(zhì)的釋放,從而發(fā)揮心肌保護作用,對于該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究還有待進一步深入。

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    (2021-09-20收稿責(zé)任編輯:吳珊,王明)

    基金項目:國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項(2019YFC1708500);國家自然科學(xué)基金面上項目(82074316);佛山市科技創(chuàng)新項日中醫(yī)藥領(lǐng)域先行先試科技攻關(guān)專項(2020001005585)

    作者簡介:張方圓(1991.10-),女,博土研究生在讀,研究方向:痰瘀互結(jié)火熱病機應(yīng)用基礎(chǔ),E-mail:zhangfangyuane616@126.com

    通信作者:胡鏡清(1965.12-),男,博士,研究員,研究方向:中醫(yī)病機病證理論及其應(yīng)用研究,E-mail:gcp3060126.com;

    王?。?982.06-),女,博士,副研究員,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的基礎(chǔ)研究,E-mail:41421020@qcom

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