苦參堿注射液臨床應(yīng)用文獻(xiàn)分析

劉群，張學(xué)順

苦參堿是一種四環(huán)喹諾里西啶類生物堿，是一種從山豆根、苦參等中藥中分離出來的活性成分。大量現(xiàn)代藥理研究顯示，苦參堿具有多種藥理學(xué)活性，主要包括抗腫瘤、抗細(xì)胞纖維化、抗病毒、抗炎、保肝、抗心律失常、解熱及鎮(zhèn)痛等多方面活性，尤其是抗腫瘤和保肝活性研究，近年來已成為其主要的研究熱點(diǎn)之一[1-2]?？鄥A注射液為臨床常用的傳統(tǒng)苦參堿制劑，在慢性乙型肝炎、腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病等廣泛應(yīng)用。本文擬對近年來發(fā)表的關(guān)于苦參堿注射液在臨床中應(yīng)用的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，評析其臨床有效性和安全性，為苦參堿注射液的臨床安全使用提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

在中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，以“苦參堿注射液”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索自建庫以來至2020年4月的相關(guān)文獻(xiàn)資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：篩選苦參堿注射液、苦參堿氯化鈉注射液、苦參堿葡萄糖注射液、注射用苦參堿用于臨床觀察的文章。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等非臨床研究性文獻(xiàn)；(2)非苦參堿注射液制劑的文獻(xiàn)。篩選完成后統(tǒng)計(jì)和分析文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)和相關(guān)結(jié)論。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)外部特征

2.1.1 文獻(xiàn)總量：共檢索到556篇文獻(xiàn)，經(jīng)題目及摘要初篩剩余99篇文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀原文，刪除重復(fù)的臨床研究12篇，共剩余87篇文獻(xiàn)，涉及病例共6 367例。見表1。文獻(xiàn)的數(shù)量反映學(xué)科的研究水準(zhǔn)和發(fā)展速度，對文獻(xiàn)數(shù)量的變化進(jìn)行分析，可從側(cè)面體現(xiàn)研究被關(guān)注的程度和變化趨勢。從表1數(shù)據(jù)可看出，近20年來不斷有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，年平均文獻(xiàn)刊載在4.3篇左右，可反映該方面研究是臨床較關(guān)注的內(nèi)容。

表1 苦參堿注射液臨床應(yīng)用期刊發(fā)文數(shù)量情況

2.1.2 文獻(xiàn)發(fā)表期刊分布：87篇文獻(xiàn)分布于國內(nèi)60余種期刊中，平均發(fā)文量1.43篇。其中發(fā)表≥3篇的雜志見表2。

表2 苦參堿注射液臨床應(yīng)用期刊發(fā)文情況

2.2 文獻(xiàn)內(nèi)容特征 87篇文獻(xiàn)涉及病例共6 367例。87篇文獻(xiàn)主要圍繞苦參堿注射液的臨床應(yīng)用開展的臨床觀察研究，文獻(xiàn)中治療的疾病類型包括以慢性乙型肝炎為主的多種肝功能不全的疾病、不同部位的實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤、腎病系統(tǒng)疾病、皮膚、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性萎縮性胃炎等多種疾病，治療人群以普通患病人群為主，但亦多篇文章涉及孕婦、嬰兒等特殊人群，分析如下。

2.2.1 治療肝炎等多種肝功能不全的疾?。?7篇文獻(xiàn)中，苦參堿注射液治療肝病等相關(guān)疾病的臨床觀察文獻(xiàn)共64篇(占總?cè)脒x文獻(xiàn)數(shù)的73.56%)，涉及4 875例病例(占總病例數(shù)的76.57%)。治療的疾病包括慢性乙型肝炎、戊型肝炎、巨細(xì)胞病毒性肝炎、肝纖維化、原發(fā)性肝癌及妊娠晚期急性黃疸性肝炎等，文獻(xiàn)中記錄的苦參堿注射液的用藥劑量20～400 mg，用藥途徑以靜脈滴注為主，僅有1篇文獻(xiàn)[3]中通過肌內(nèi)注射給予苦參堿注射液400 mg，用藥療程最長為120 d，多為7～14 d。給藥頻次均為每天1次。

上述64篇臨床觀察中，均是苦參堿注射液用于不同肝臟系統(tǒng)疾病的療效觀察。均為在采取標(biāo)準(zhǔn)的治療方案(如阿德福韋酯、干擾素等抗病毒治療)的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用苦參堿注射液治療，觀察2組的臨床療效差異，觀察指標(biāo)包括乙肝表面抗體陰轉(zhuǎn)率、乙肝病毒DNA陰轉(zhuǎn)率、乙肝病毒e抗體血清陰轉(zhuǎn)率等可量化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也包括臨床癥狀、體征變化等需主觀判斷的指標(biāo)?？傮w來看，64篇文獻(xiàn)結(jié)果均顯示試驗(yàn)組效果好，總有效率高，聯(lián)合用藥有相加作用，與王曉彤等[4]Meta分析結(jié)果一致。

值得注意的是，其中3篇文獻(xiàn)觀察人群為特殊人群：(1)苦參堿注射液對嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的影響[5]，入組人群的平均年齡為(45.3±15.1)d；(2)應(yīng)用苦參堿注射液治療妊娠晚期急性黃疸型肝炎的觀察，入組的人群為妊娠8個(gè)月以上的孕晚期婦女[6]，平均年齡為29歲2個(gè)月；(3)142例兒童慢性乙型肝炎患者，患兒的平均年齡為(10.23±2.85)歲[7]。3篇文獻(xiàn)均肯定了苦參堿注射液的臨床療效，從安全性角度來看，僅嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的研究中提到3例靜脈滴注過程中出現(xiàn)煩躁、心跳偏快、伴大汗淋漓，停針后調(diào)慢滴速未再出現(xiàn)類似問題。另外2篇未記錄有藥物不良反應(yīng)。但查閱《兒童巨細(xì)胞病毒疾病診斷和防治的建議》《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》等指南中相關(guān)人群的用藥推薦[8-9]，試驗(yàn)藥品苦參堿注射液均不是推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，其相關(guān)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)少，缺少安全用藥的經(jīng)驗(yàn)，其真正的療效和安全性尚需進(jìn)一步的觀察和研究。

2.2.2 治療腫瘤等多種疾?。喝脒x文獻(xiàn)中苦參堿注射液用于治療腫瘤等相關(guān)文獻(xiàn)15篇(占總?cè)脒x文獻(xiàn)數(shù)的17.24%)，涉及1 072例病例(占總病例數(shù)的16.84%)。治療的疾病包括口腔癌、宮頸癌、肺癌、直腸癌及乳腺癌等多種實(shí)體腫瘤，亦包括急性髓系白血病等多種血液系統(tǒng)疾病。用藥劑量最低為每天30 mg，最高劑量為每天320 mg，平均劑量為每天178 mg，用藥途徑均為靜脈滴注，療程與化療同步。

15篇文獻(xiàn)中，入組患者均給予對應(yīng)的化療方案(不同腫瘤、不同研究的化療方案不同)和對癥支持治療，在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組加用苦參堿注射液。觀察指標(biāo)一方面結(jié)合患者腫瘤標(biāo)志物、骨髓象、外周血象等相關(guān)血清學(xué)監(jiān)測指標(biāo)及臨床癥狀變化綜合評估患者治療的有效率/緩解率，另一方面觀察記錄患者治療過程中抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)觀上述15篇文獻(xiàn)，均得出使用苦參堿注射液后，患者功能狀態(tài)和生活質(zhì)量評估優(yōu)于對照組，試驗(yàn)組總有效率提高；同時(shí)試驗(yàn)組在觀察期間抗腫瘤藥物引起的不良反應(yīng)，包括食欲減退、肝功能受損等顯著降低。

雖現(xiàn)代臨床藥理研究顯示苦參堿具有抗腫瘤的活性，然而，對比這15組研究試驗(yàn)組和對照組的用藥情況可初步推斷，苦參堿注射液在整個(gè)治療方案中并不是治療腫瘤的一線藥物，而是作為抗腫瘤治療的輔助用藥。一方面可減輕抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，尤其是保肝方面的作用是其在腫瘤患者中廣泛應(yīng)用的主要原因，另一方面發(fā)揮其抗腫瘤作用，提高總有效率。

2.2.3 治療其他疾病：8篇文獻(xiàn)(占總?cè)脒x文獻(xiàn)數(shù)9.20%)將苦參堿注射液用于治療新型冠狀病毒肺炎、銀屑病、慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腎病綜合征、肺結(jié)核、放射性肺損傷及翼狀胬肉，這些適應(yīng)證均未出現(xiàn)在苦參堿注射液的說明書中。此類研究共涉及420例病例，用藥劑量每天80～150 mg，平均劑量每天135 mg，其中用于翼狀胬肉的觀察中選擇該藥物外用，其他均為靜脈注射，見表3。最新的一篇文獻(xiàn)為發(fā)表于2020年用于新冠狀病毒肺炎的治療，在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯炕A(chǔ)上，觀察苦參堿氯化鈉注射液治療新型冠狀病毒肺炎的臨床療效，結(jié)果表明，使用苦參堿氯化鈉注射液的患者明顯縮短了核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特別是淋巴細(xì)胞絕對值、C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯改善，而且在使用過程中各年齡組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表3 苦參堿注射液用于非肝炎、非腫瘤患者的臨床研究

2.2.4 苦參堿注射液的安全性：苦參堿注射液說明書記錄其不良反應(yīng)偶見輕度惡心、腹脹、頭痛及眩暈等，均為不典型的常見的藥物不良反應(yīng)。87篇入選文獻(xiàn)中關(guān)于苦參堿注射液的不良反應(yīng)監(jiān)測，其中1篇文獻(xiàn)[18]提及苦參堿注射液組不良反應(yīng)發(fā)生率略高(13.04% vs. 15.22%)，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；1篇文獻(xiàn)[19]顯示苦參堿注射液組不良反應(yīng)明顯下降(4.26% vs. 17.02%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、頭暈；2篇文獻(xiàn)[5,20]中提到患者因自行加快苦參堿注射液滴速出現(xiàn)頭暈、胸悶等癥狀；8篇文獻(xiàn)中簡單記錄未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；剩余76篇文獻(xiàn)未記錄與苦參堿注射劑的不良反應(yīng)相關(guān)的內(nèi)容和數(shù)據(jù)。

3 討 論

3.1 苦參堿注射液的臨床應(yīng)用研究熱度持續(xù) 筆者通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，關(guān)于苦參堿注射液臨床應(yīng)用的療效及安全性觀察研究發(fā)展較早，目前檢索到的最早是1991年發(fā)表的文獻(xiàn)。近年來不斷有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，隨著現(xiàn)代藥理研究的深入不斷擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，如新型冠狀病毒肺炎的觀察研究。從期刊分布看，刊載量較多的為中西醫(yī)結(jié)合雜志，核心期刊亦有多篇刊載。但現(xiàn)有研究多是關(guān)注苦參堿注射液聯(lián)合或輔助其他藥物治療的臨床療效及相關(guān)指標(biāo)改善，很少有單獨(dú)苦參堿注射液治療的臨床研究，且對該藥物在臨床應(yīng)用中的安全性指標(biāo)觀察不足。

3.2 苦參堿注射液的發(fā)展與臨床應(yīng)用 苦參(Sophora flavescens Ait.)為豆科槐屬植物苦參的干燥根，是一種常用中藥材，苦，寒，歸心、肝、胃、大腸及膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲、利尿之功效，臨床用于熱痢、便血、黃疸尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風(fēng)等[21]。其主要化學(xué)成分包括生物堿和黃酮類物質(zhì)，其中生物堿包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐醇、槐啶堿等?？鄥㈩惿飰A具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗纖維化等多種生物學(xué)活性[22]?？鄥A只是其中一種單一成分，是從中藥中發(fā)現(xiàn)的有效單體化合物并研制成功的藥物，國家食品藥品監(jiān)督管理局查詢苦參堿注射液的批號(hào)均為H開頭，屬化學(xué)類藥物，而非中藥注射劑。因此，單體成分的苦參堿注射液與傳統(tǒng)的苦參、苦參類生物堿在臨床上的應(yīng)用還是存在明顯的差距。

丁香園用藥助手共50條不同廠家的苦參堿靜脈用制劑的說明書記錄。其中35條說明書提及適應(yīng)證為肝病相關(guān)，包括“適用于慢性活動(dòng)性肝炎和慢性遷延性肝炎”或“適用于慢性乙型肝炎的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素異常”；剩余15條說明書提及適應(yīng)證為腫瘤相關(guān)的，即“抗腫瘤輔助用藥。用于預(yù)防腫瘤患者發(fā)生惡液質(zhì)，改善腫瘤患者生存質(zhì)量”。說明書中無其他適應(yīng)證。上述提到的用于慢性萎縮性胃炎、新型冠狀病毒肺炎、泛發(fā)型膿皰型銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、翼狀胬肉等均屬超適應(yīng)證用藥，翼狀胬肉的術(shù)中沖洗屬超給藥途徑給藥。藥品說明書在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中可能存在自身不完善的情況，但臨床實(shí)踐過程中還是應(yīng)該參照藥品說明書進(jìn)行治療，充分評估藥物治療利大于弊的情況下方可考慮超說明書用藥。筆者所在醫(yī)院也常有苦參堿注射液超適應(yīng)證用于上呼吸道感染、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病等，經(jīng)干預(yù)后有一定的好轉(zhuǎn)。

除上述提到的苦參堿靜脈用制劑之外，臨床尚有一種名為“復(fù)方苦參注射液”的中藥注射液。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓兩種中藥經(jīng)過提取精制而制成的復(fù)方制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛之功效，臨床主要用于癌癥疼痛、出血的治療。臨床使用中多與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，用于不同腫瘤患者的輔助治療，通過與其他抗腫瘤藥物配伍，復(fù)方苦參注射液顯示出止血、止痛、抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散等功能，可提高抗腫瘤藥物的療效，降低化療藥物的毒性，有效提高患者的生存質(zhì)量[23]。因復(fù)方苦參注射液與單一成分的苦參堿注射液相比，存在明顯的差別，故此次分析中將復(fù)方苦參注射液的相關(guān)文獻(xiàn)排除，未納入此次分析中。

3.3 苦參堿注射液的臨床觀察研究質(zhì)量有待提高 本文納入的研究，多是對苦參堿注射液用于不同疾病的療效及相關(guān)臨床指標(biāo)影響的觀察研究。從臨床觀察的角度看，存在著一定的不足：(1)臨床觀察樣本數(shù)量過少，最少的只有8例患者，最多的也只有160例患者，其臨床推廣應(yīng)用尚需大樣本的研究。(2)研究方案不夠科學(xué)，納入研究大部分沒有詳細(xì)記載隨機(jī)分組的科學(xué)方法；試驗(yàn)組和對照組缺乏對比性；有部分評估指標(biāo)無法實(shí)現(xiàn)量化，需要醫(yī)師、評估者主觀意識(shí)進(jìn)行評判，對試驗(yàn)結(jié)果有明顯影響。(3)現(xiàn)有的臨床觀察中對苦參堿注射液的用藥安全性觀察不足，超過85%的文獻(xiàn)無藥物不良反應(yīng)的相關(guān)記錄及數(shù)據(jù)分析。雖大多數(shù)研究結(jié)果均得出苦參堿注射液在使用過程中可提高疾病治療的總有效率，改善患者的生活質(zhì)量的結(jié)論，但這不能完全說明苦參堿注射液的臨床有效性和安全性，仍需進(jìn)一步規(guī)范科學(xué)的研究。

苦參堿注射液為一種從中藥中發(fā)現(xiàn)的有效單體化合物并研制成的新藥，在中藥現(xiàn)代化發(fā)展的浪潮中有舉足輕重的作用。在臨床應(yīng)用中，建議應(yīng)嚴(yán)格遵循說明書，把握藥物應(yīng)用的適應(yīng)證、用法用量等，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，減少藥物不良反應(yīng)，促進(jìn)該藥物的臨床合理使用，期待有設(shè)計(jì)規(guī)范、數(shù)據(jù)真實(shí)有效、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照研究，或開展上市后再評價(jià)工作，提供苦參堿注射液的臨床應(yīng)用的高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。