rt-PA溶栓聯(lián)合機(jī)械支架介入取栓對急性缺血性腦卒中患者炎性細(xì)胞因子和近期預(yù)后的影響

郎豐龍，張 強(qiáng)

遼寧省撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧撫順 113006

急性缺血性腦卒中是臨床常見的急性腦血管疾病，目前缺乏特異的治療方式。相關(guān)研究認(rèn)為，在腦細(xì)胞不可逆性梗死前開通閉塞血管，對恢復(fù)腦部血流灌注，改善缺血半暗帶腦組織有重要作用[1]。重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓是目前臨床證實(shí)有效的急性缺血性腦卒中早期再通方式，但其時(shí)間窗較窄，用藥指征嚴(yán)格，臨床應(yīng)用受到一定限制。王蒙等[2]研究表明，rt-PA溶栓后的再通率較低，早期再閉塞率高，且仍可遺留程度不一的殘疾。近年來機(jī)械支架介入取栓已逐步應(yīng)用于臨床，其操作簡便，可直接作用于責(zé)任血管，血管再通率較高，但其有效性及安全性仍存在一定爭議。近年來關(guān)于缺血性腦卒中的發(fā)生機(jī)制的研究有較大進(jìn)展，研究指出炎性細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中有重要作用，能夠參與血管內(nèi)皮損傷、血管再狹窄等反應(yīng)，可作為評價(jià)臨床療效的參考指標(biāo)[3]。本研究主要探討rt-PA溶栓聯(lián)合機(jī)械支架介入取栓對急性缺血性腦卒中患者炎性細(xì)胞因子和近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月本院神經(jīng)科收治的83例急性缺血性腦卒中患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中有關(guān)急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即①急性發(fā)病，②腦部MRI或CT排除腦出血，③體征或者癥狀持續(xù)時(shí)間不限，④局部病灶神經(jīng)功能損傷，少數(shù)患者出現(xiàn)全面神經(jīng)功能損傷，⑤排除非血管性腦部病變；(2)凝血功能正常；(3)年齡44～79歲；(4)知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存時(shí)間較短；血壓難以控制，術(shù)后缺血再灌注風(fēng)險(xiǎn)較高；有出血傾向；處于腦卒中恢復(fù)期；有重要臟器功能障礙；合并靜脈溶栓或支架置入禁忌證；存在顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤。所有患者依據(jù)不同治療方式分為對照組40例和研究組43例。對照組中男26例，女14例；平均年齡(59.72±6.33)歲；合并癥：糖尿病7例，高血壓29例；梗死體積(3.98±0.46)cm3；急性發(fā)作至溶栓治療時(shí)間(3.59±0.41)h；收縮壓(148.05±4.27)mm Hg；舒張壓(85.19±3.04)mm Hg。研究組中男26例，女17例；年齡(61.03±5.59)歲；合并癥：糖尿病10例，高血壓27例；梗死體積(3.92±0.49)cm3；急性發(fā)作至溶栓治療時(shí)間(3.54±0.46)h；收縮壓(150.27±4.03)mm Hg；舒張壓(86.03±2.86)mm Hg。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組采用rt-PA溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，按照1 mg/mL進(jìn)行稀釋，將10%的rt-PA劑量在10 min內(nèi)靜脈推注，余下劑量在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。待rt-PA靜脈滴注結(jié)束后進(jìn)行局部麻醉，選擇改良Sedingger技術(shù)進(jìn)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，放置6F動(dòng)脈鞘，用5F導(dǎo)管進(jìn)行病變血管超選擇性腦血管造影術(shù)，觀察責(zé)任血管及其他血管代償情況。在導(dǎo)絲引導(dǎo)下放置6F Guiding，將其頭端送至病變動(dòng)脈部位，造影顯示病變血管位置后置入微導(dǎo)絲。使導(dǎo)管頂端到達(dá)栓塞血管遠(yuǎn)端部位，以1 mg/min緩慢推注rt-PA，并進(jìn)行反復(fù)的數(shù)字減影血管造影，待血管再通，rt-PA最大劑量應(yīng)小于90 mg。研究組采用機(jī)械支架介入取栓聯(lián)合rt-PA溶栓，rt-PA溶栓方法同對照組。對于接受rt-PA溶栓后仍存在栓塞動(dòng)脈段進(jìn)行機(jī)械支架介入取栓治療。將微導(dǎo)管跨過需開通的病變血管，進(jìn)行數(shù)字剪影血管造影，顯示動(dòng)脈腔；通過Rebar微導(dǎo)管，將相應(yīng)的Solitaire AB支架放置在病變血管內(nèi)，加壓后釋放支架，確保其和血栓充分黏附，將支架和微導(dǎo)管撤回，進(jìn)行數(shù)字減影血管造影檢查，血管壁光滑、通暢后撤出導(dǎo)管鞘及導(dǎo)管。

1.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效評價(jià)[4]：于治療4周時(shí)進(jìn)行，美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)評分降低>90%，癥狀基本消失為基本痊愈；NIHSS評分降低>46%～90%，癥狀顯著改善為顯效；NIHSS評分為降低>18%～46%，癥狀有所減輕為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)術(shù)后3 d進(jìn)行改良腦梗死溶栓(mTICI)分級[5]：病變段無血流灌注，血管閉塞為0級；病變段僅有微量血流通過閉塞段，極少或無灌注為1級；前向血流部分灌注小于一半下游缺血區(qū)為2a級；前向血流部分灌注大于一半下游缺血區(qū)為2b級；前向血流完全灌注下游缺血區(qū)為3級。(3)炎性細(xì)胞因子：于治療前、治療2周結(jié)束時(shí)采集患者空腹外周靜脈血，常規(guī)分離血清，用放射免疫學(xué)分析法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。(4)NIHSS評分[6]：于治療前、治療2周結(jié)束時(shí)進(jìn)行，分?jǐn)?shù)越低說明神經(jīng)功能越好。日常生活能力(ADL)評分[7]：于治療前、治療3個(gè)月時(shí)進(jìn)行，分?jǐn)?shù)越高說明日常生活能力越高。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄患者有無血管再閉塞[8](在血管內(nèi)治療過程中經(jīng)相關(guān)溶栓或取栓后起初獲得部分或完全再通的血管，復(fù)查造影顯示在其原閉塞的部位發(fā)生再次閉塞)、消化道出血、非癥狀顱內(nèi)出血、泌尿系統(tǒng)出血等不良反應(yīng)發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組mTICI血流分級比較 研究組mTICI血流0～1級率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組mTICI血流分級比較[n(%)]

2.3兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均下降，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后NIHSS和ADL評分比較 治療前，兩組NIHSS和ADL評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分均下降，ADL評分均明顯上升，研究組變化更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組血管再閉塞、消化道出血、非癥狀性顱內(nèi)出血及泌尿系統(tǒng)出血不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較

表4 兩組治療前后NIHSS和ADL評分比較分)

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

急性缺血性腦卒中具有發(fā)生率高、致殘率高和致死率高的特點(diǎn)。早期再灌注治療能夠改善可逆性腦細(xì)胞受損，溶栓治療是目前公認(rèn)的治療急性缺血性腦卒中的有效手段，能夠促進(jìn)閉塞腦動(dòng)脈再通，快速恢復(fù)腦梗死病灶血流，改善神經(jīng)功能。rt-PA為動(dòng)靜脈溶栓的常用藥物，可選擇性結(jié)合血栓表層纖維蛋白，產(chǎn)生復(fù)合物，通過和纖維溶酶原相互作用，起到溶解血栓作用，一定程度上改善缺血性腦卒中患者梗死病灶的血流灌注。但rt-PA溶栓的血管再通率低，且存在并發(fā)癥多、安全時(shí)間窗小等不足，加上患者存在個(gè)體化差異，難以達(dá)到理想的效果。另外，rt-PA溶栓的效果容易受到溶栓時(shí)間、溶栓前血壓、血糖等因素的影響。李?yuàn)檴櫟萚9]研究表明，急性缺血性腦卒中患者超早期給予rt-PA動(dòng)靜脈溶栓治療后責(zé)任血管再通率約為60%，提示仍有部分患者難以從此治療方式中直接獲益。本研究結(jié)果也顯示，rt-PA溶栓后的總有效率相對較低及mTICI血流0～1級率相對較高，表明rt-PA溶栓對急性缺血性腦卒中患者的效果有待提高。

近年來機(jī)械支架介入取栓備受臨床關(guān)注，能夠直接起到血管再通作用，促進(jìn)閉塞血管遠(yuǎn)端血液的供氧，且可更有效地處理局部溶栓，盡可能地提高局部藥物濃度，減少溶栓藥物的丟失，并可增加溶栓藥物和栓子的接觸面積。另外，機(jī)械支架介入取栓可支撐病變血管，避免血管壁塌陷，維持血流通暢。機(jī)械支架介入取栓能夠延長治療時(shí)間窗，縮短血管再通時(shí)間，提高血管再通率。本研究數(shù)據(jù)顯示，研究組總有效率和mTICI 2a、2b及3級率較對照組高，可能與rt-PA溶栓操作簡便，可快速進(jìn)行，機(jī)械取栓又可提高再通率有關(guān)，但仍有少數(shù)患者無效，無法更好恢復(fù)血量，導(dǎo)致預(yù)后不良。

腦部大動(dòng)脈閉塞后期供血區(qū)可產(chǎn)生嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，導(dǎo)致氧自由基大量生成，引起炎性瀑布效應(yīng)，從而導(dǎo)致血液循環(huán)障礙和血管病理變化反應(yīng)。TNF-α具有廣泛生物學(xué)活性，為機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，水平過高能夠加重炎性反應(yīng)，且可刺激自由基、興奮性氨基酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，引起病變周圍進(jìn)一步缺血、再灌注損傷，形成缺血、炎癥和血栓形成的惡性循環(huán)。TNF-α水平能夠預(yù)測急性缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度和預(yù)后。IL-6為前炎癥細(xì)胞因子，能夠刺激最初的炎性免疫瀑布反應(yīng)，誘導(dǎo)化學(xué)趨化因子的表達(dá)，產(chǎn)生局部炎性反應(yīng)，并增強(qiáng)興奮性氨基酸作用，參與神經(jīng)損傷。CRP為目前研究最多的炎性細(xì)胞因子之一，其作為一種正性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，有直接促炎作用。CRP能夠激活動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，且可激活炎性細(xì)胞，引起炎性因子釋放，其水平能夠有效預(yù)測心腦血管疾病發(fā)病，直接參與心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，患者治療前TNF-α、IL-6和CRP水平較高，治療后患者以上指標(biāo)均下降，且研究組降低得更明顯，提示rt-PA溶栓聯(lián)合機(jī)械支架介入取栓能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎性細(xì)胞因子表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)等途徑促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能損傷。

NIHSS評分為目前公認(rèn)的、可客觀評價(jià)腦卒中患者神經(jīng)功能狀態(tài)的量表，其評分越高表明病灶范圍越大，病情程度越嚴(yán)重。ADL量表能夠評估患者日常生活能力，觀察患者恢復(fù)情況。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后NIHSS評分均下降，ADL評分相應(yīng)上升，表明rt-PA溶栓聯(lián)合機(jī)械支架介入取栓更能減少患者神經(jīng)功能損傷，利于神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者日常生活能力和生活質(zhì)量，分析原因可能是閉塞血管有效疏通后可促進(jìn)腦組織血運(yùn)恢復(fù)，使神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞得到供氧，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。此外本研究發(fā)現(xiàn)，有少數(shù)患者出現(xiàn)血管再閉塞，可能與患者支架內(nèi)再狹窄、對抗栓藥物抵抗等因素有關(guān)，另有部分患者發(fā)生非癥狀顱內(nèi)出血、泌尿系統(tǒng)出血等不良反應(yīng)，組間無明顯差異，經(jīng)對癥處理后均得到有效緩解。

綜上所述，rt-PA溶栓聯(lián)合機(jī)械支架介入取栓能夠提高急性缺血性腦卒中患者血管再通率，降低炎性細(xì)胞因子水平，改善近期預(yù)后。但本研究仍存在樣本量偏小、隨訪時(shí)間偏短等不足，需在以后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)及完善。