中藥水蛭黃芪湯防治局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺炎的臨床研究*

倪燕俠，包中會△，蔣 義，姚 嵐，羅 燕 ，黃 琴，李少林，任洪波，黃碧有

1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400054；2.重慶醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)教研室，重慶 400010

同步放化療是局部晚期非小細(xì)胞肺癌不能手術(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。研究顯示胸部惡性腫瘤接受放射治療出現(xiàn)放射性肺炎的發(fā)病率為 15.5%～36.0%[1]。同步放化療在提高療效的同時不良反應(yīng)也增加，主要是放射性肺炎及骨髓抑制。放射性肺炎如不及時治療，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間，制約了放射劑量的提高，可導(dǎo)致腫瘤局部控制率的降低甚至是放療的中斷[2]。在不縮小照射野及降低靶區(qū)劑量的前提下，尋找有效防治放射性肺炎的方法已成為臨床研究的重點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為放射性肺炎屬“肺痿”“肺癰”“燥咳”“熱喘”范疇,放射線屬“熱毒”，熱為陽邪，最易耗氣傷津，灼津煉液成痰，并可灼傷肺絡(luò)，如此痰阻氣道，脈絡(luò)受損，導(dǎo)致肺部氣血瘀滯而加重肺部損傷形成放射性肺炎[3]。重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科于2017年開始采用中藥水蛭黃芪湯防治局部非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年7月至2019年6月重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科收治的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷確診為非小細(xì)胞肺癌；Karnofsky評分≥70分；預(yù)計生存期大于6個月；年齡31～70歲；臨床分期為Ⅲa期、Ⅲb期(按UICC第七版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)劃分)；心電圖及肝、腎功能正常；無嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：上皮生長因子受體(EGFR)突變陽性或ALK/ROS1融合突變患者；臨床分期T3～4N1M0，T4N0M0部分能手術(shù)患者；有精神疾病不能配合治療者；依從性差者；有肺部手術(shù)史者；有肺部放療史者。

將101例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組51例和對照組50例。試驗(yàn)組中男29例，女22例；中位年齡59.2歲，其中<60歲26例，≥60歲25例；腺癌30例，鱗癌21例；Ⅲa期20例，Ⅲb期31例。對照組中男27例，女23例；中位年齡59.5歲，其中<60歲24例，≥60歲26例；腺癌28例，鱗癌22例；Ⅲa期18例，Ⅲb期32例。兩組患者在性別、年齡、病理類型方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部患者對本研究均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)過重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1對照組 單純采用同步放化療。放療方案：放射治療采用體模固定患者,CT模擬機(jī)定位,靶區(qū)勾畫根據(jù)國際輻射單位和計量委員會50號及62號報告,確定原發(fā)腫瘤體積，即原發(fā)病灶(GTV)+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。肺內(nèi)病變在肺窗上勾畫,縱隔病變在縱隔窗內(nèi)勾畫。臨床靶體積(CTV)，即肺部病灶外擴(kuò)0.8 cm，包括陽性淋巴結(jié)所在淋巴結(jié)引流區(qū)。計劃靶體積(PTV)，即CTV外放0.5 ～1.0 cm(根據(jù)病灶部位、擺位誤差、移動誤差)。脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%,平均肺劑量≤20 Gy，心臟V30≤40%。均采用調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT),直線加速器6MV-X線等中心照射，放療25次后均復(fù)查CT重新制訂放療計劃。放射治療劑量相同?；煼桨福河诜暖煹?天開始，給予奈達(dá)鉑30 mg/m2靜脈滴注,每周1次。

1.2.2試驗(yàn)組 采用同步放化療和口服水蛭黃芪湯治療。放化療方案均同于對照組。水蛭黃芪湯由水蛭、丹參、人參、黃芪、枸杞、補(bǔ)骨脂、生地、桔梗組成，由重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院中藥房提供，并由中藥房應(yīng)用北京三延科技有限公司產(chǎn)BJC 2000/1300型自動煎藥、包裝機(jī)煎制，真空包裝，4 ℃冰箱儲存，儲存期不超過7 d。水蛭黃芪湯服用方法：放療第1天開始口服水蛭黃芪湯，1劑/日，連續(xù)服用4周為1個療程，共服用2個療程。兩組患者在治療過程中其他治療措施相同。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1放射性肺炎觀察指標(biāo)及方法 治療期間，如患者有發(fā)熱、咳嗽加重或呼吸困難癥狀，即行胸部CT檢查以明確是否合并放射性肺炎。針對無咳嗽加重及呼吸困難癥狀者，療程結(jié)束后2周復(fù)查胸部CT明確有無合并放射性肺炎，并記錄放射性肺炎發(fā)生率及分級。放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中的《急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GBZ110-2002)，放射性肺炎的嚴(yán)重程度依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)制定的急性放射性肺損傷的分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.3.2不良反應(yīng)觀察指標(biāo)及方法 治療期間，每周復(fù)查肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)]、腎功能[尿素氮(UREA)、血肌酐(CREA)]、心肌酶[肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)]、凝血功能[凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]，明確是否發(fā)生異常(其中一項(xiàng)發(fā)生異常即認(rèn)為異常)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 利用SPSS17．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組放射性肺炎發(fā)生情況 試驗(yàn)組總放射性肺炎發(fā)生率為15.7%，低于對照組的38.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.418，P<0.05)；試驗(yàn)組和對照組Ⅱ級及以上放射性肺炎發(fā)生率分別為7.8%、22.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.001，P<0.05)。見表1。

表1 兩組放射性肺炎發(fā)生情況比較

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 試驗(yàn)組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶、凝血功能異常發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均為輕度異常。無一例患者因血液學(xué)毒性而終止治療。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前認(rèn)為，放射性肺炎是一個極其復(fù)雜的機(jī)體反應(yīng)及應(yīng)答過程，其發(fā)生與肺泡Ⅱ型細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損失密切相關(guān)，炎性細(xì)胞因子、生長因子、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、機(jī)體免疫機(jī)制等均參與其中[3]。近年來西醫(yī)采用抗氧化劑、細(xì)胞因子抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 (ARB)、基因治療、干細(xì)胞治療等在放射性肺炎治療方面取得初步進(jìn)展[4]。但因治療費(fèi)用昂貴，尚不能普遍應(yīng)用于臨床。

中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)受到廣大患者青睞。中醫(yī)理論認(rèn)為放射性肺炎的產(chǎn)生歸因于火熱之毒灼傷肺陰，加之癌癥患者多氣虛血瘀，故多以益氣養(yǎng)陰、滋陰降火為主要治則，視患者個體病情差異輔以清熱解毒、活血化瘀。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為活血化瘀藥物具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液循環(huán)、緩解血管痙攣等作用，并能抑制膠原纖維合成及抗纖維化。有研究認(rèn)為早期應(yīng)用活血化瘀中藥對急性放射性肺炎有抑制作用，同時也延緩了放射性纖維化的進(jìn)程，減輕肺纖維化的程度[5-6]。

重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科研制的水蛭黃芪湯(水蛭、丹參、人參、黃芪、枸杞、補(bǔ)骨脂、生地、桔梗)具活血化瘀、抗組織纖維化、補(bǔ)脾益肺之功效。丹參，善活血祛瘀止痛，通行血脈，祛瘀而不傷正，又兼清熱涼血；水蛭，善破血通經(jīng)，逐瘀消癥，破血逐瘀力強(qiáng)；兩者共為君藥，共奏活血祛瘀消癥之效，切合放射性肺炎“痰瘀氣滯、痹阻肺絡(luò)”之標(biāo)實(shí)?，F(xiàn)代藥理研究也表明丹參、水蛭均有抗腫瘤、促進(jìn)組織的修復(fù)與再生、抗組織纖維化、抗炎等作用[7-8]，可以減緩放射性肺炎患者肺部炎性反應(yīng)與肺組織纖維化。放射性肺炎患者為癌細(xì)胞與射線等“邪毒”所傷，素體本虛，臨床常見氣陰兩虛證，以肺臟為主，累及脾、腎。脾為后天之本，肺金之母，受納五谷，吸收水谷精微之氣，化身氣血以濡養(yǎng)全身。人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，兼能生津；黃芪補(bǔ)氣健脾，與人參合用，補(bǔ)脾肺，補(bǔ)氣生津，培土生金，共為臣藥，補(bǔ)其本虛?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，人參與黃芪均能促進(jìn)骨髓造血，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[9-10]，減少患者放療后因骨髓抑制、機(jī)體免疫力下降而引起肺部感染。腎主藏精，為生命活動之根，先天之本。肺病日久及腎，肺腎陰傷，虛火內(nèi)灼，肺失潤養(yǎng)。腎主納氣，氣根于腎而歸于肺，故有助肺之吸氣和肅降。補(bǔ)骨脂，補(bǔ)腎氣，納氣平喘，使虛浮之肺氣下降于腎，肺氣根于腎而不外浮，減緩患者喘癥的發(fā)生。枸杞，滋補(bǔ)肝腎，益精明目；生地，養(yǎng)陰生津；金水相生，補(bǔ)腎陰以養(yǎng)肺陰；生地兼能清熱涼血，可除久病入“營分”而產(chǎn)生的虛熱癥狀，三藥合用為佐藥。現(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)骨脂能促進(jìn)骨髓造血，增強(qiáng)免疫力，抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖[11]；枸杞與生地有抗輻射、改善肺纖維化、增強(qiáng)免疫力的作用[12-14]。桔梗，宣肺祛痰，利咽排膿，性散上行，載藥上行于肺，為引經(jīng)藥，亦為使藥。肺與大腸相表里，桔梗宣開肺氣而通二便。現(xiàn)代藥理研究表明，桔梗有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳的作用，對急性肺損傷有保護(hù)作用[15]，可以減緩放射性肺炎患者肺部炎癥。

綜上所述，重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科研制的中藥水蛭黃芪湯，在應(yīng)用過程中安全性高，能有效降低放射性肺炎發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。