PTEN基因在乳腺癌中的研究進展

李丹茜，胡敬龍， 李孟蕓， 胡琴琴

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

國際癌癥研究機構(gòu)數(shù)據(jù)表明， 2020年，全球共有226萬新發(fā)乳腺癌患者。作為抑癌基因，人的第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的突變或丟失常與癌癥相關(guān)。本研究就PTEN在乳腺癌中的發(fā)展、治療等相關(guān)進展作一綜述。

1 PTEN結(jié)構(gòu)

PTEN基因于1997年在多種人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，是具備編碼磷酸脂酶活性蛋白的抑癌基因[1,2]，定位于染色體10q 23.31，全長200 kb，有9個外顯子和8個內(nèi)含子，翻譯出403個氨基酸的PTEN蛋白。PTEN蛋白主要由N端的蛋白酪氨酸磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域、與脂質(zhì)結(jié)合的C2結(jié)構(gòu)域和C端的PDZ結(jié)構(gòu)域及CK2磷酸化區(qū)構(gòu)成。

2 PTEN功能機制

2.1 PI3K/AKT通路

磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路在外來信號刺激PI3K后，將PIP2磷酸化為PIP3，其結(jié)合并激活A(yù)KT。PIP3是PTEN的天然底物，PTEN通過去磷酸化來降低細胞內(nèi)PIP3水平，降低PI3K/AKT通路的活性。楊悅等[3]上調(diào)乳腺癌細胞中與PTEN互補的miRNA-137的表達，p-AKT的含量明顯增高(P<0.05)，提示 PTEN促進乳腺癌進展與調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路相關(guān)。

2.2 FAK通路

FAK即黏著斑激酶，是細胞遷移侵襲的關(guān)鍵。PTEN可與FAK作用，降低其酪氨酸磷酸化作用，使FAK活性下降。莫志洋等[4]用淫羊藿次苷Ⅱ處理舌鱗癌后，p-FAK/FAK呈降低趨勢(P<0.05)，PTEN蛋白呈升高趨勢(P<0.05)，提示可能與其影響PTEN/FAK通路有關(guān)。

2.3 MAPK通路

MAPK通路即絲裂原活化蛋白激酶通路，外界信號級聯(lián)激活MAPK，進而激活下游的信號，參與細胞的生長等環(huán)節(jié)。在癌癥中會出現(xiàn)MAPK通路過度活化現(xiàn)象。利用PTEN基因沉默小鼠，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生的乳腺癌中的pERK水平持續(xù)升高，提示抑制PTEN會觸發(fā)MAPK通路的過度激活[5]。

2.4 CDK通路

CDK通路即細胞周期蛋白激酶，首先與細胞周期蛋白D結(jié)合。CDK4/6可以縮短細胞生命周期，使得視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(RB)在更短的時間內(nèi)磷酸化，促進細胞復(fù)制。PTEN升高可降低CDK活性，使RB去磷酸化，抑制了DNA復(fù)制。郭文利等[6]通過上調(diào)乳腺癌PTEN的表達，發(fā)現(xiàn)CDK4、細胞周期蛋白D的表達也降低(P<0.01)，提示了兩者的調(diào)節(jié)關(guān)系。

3 PTEN與乳腺癌

3.1 轉(zhuǎn)移、浸潤

乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲與PTEN基因的失活和低表達密切相關(guān)。宮曉紅等[7]通過特異性調(diào)控MDA-MB-435(乳腺癌高轉(zhuǎn)移細胞)PTEN的表達，來觀察乳腺癌的進展，當特異性使腫瘤細胞中PTEN的表達上調(diào)后，其惡性程度得到抑制；反之，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力顯著增強。另外，檢測PTEN在癌組織和癌旁組織的表達水平，發(fā)現(xiàn)癌組織中PTEN的表達水平明顯低于癌旁組織，并且在MDA-MB-435中的PTEN的表達水平也低于常規(guī)乳腺癌細胞MCF-7中的表達水平(P<0.05)。相似的，Sun等[8]發(fā)現(xiàn)PUF60蛋白在乳腺癌組織異常高表達抑制了PTEN的表達，同時也促進PTEN下游的p-AKT、PI3K等的表達，此過程與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率(P=0.018)和高TNM分期(P=0.01)密切相關(guān)。

3.2 凋亡、增殖

除了與乳腺癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)外，PTEN基因的缺乏和低表達也可抑制癌細胞的凋亡。現(xiàn)已有相關(guān)研究表明[9]，PTEN基因的高表達借助對PI3K/AKT信號通路的抑制作用，誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生凋亡。而對乳腺癌細胞增殖的調(diào)控，PTEN基因可能起著雙重調(diào)節(jié)作用。Li等[10]發(fā)現(xiàn)與相鄰的正常組織相比，癌基因HOXC13-As的表達上調(diào)能夠下調(diào)miR-497-5p的表達(P<0.001)，從而挽救了作為miR-495-5p靶標的PTEN基因的表達，從而促進乳腺癌的增殖及生長。而另一方面，PTEN基因的低表達對乳腺癌的增殖起著促進作用。孫志微等[11]利用三陰性乳腺癌細胞，檢測細胞生長抑制率和P-FAK、P-AKT的表達水平，結(jié)果顯示，PTEN的表達可抑制乳腺癌細胞的FAK磷酸化(P<0.05)，抑制腫瘤細胞生長。

3.3 預(yù)后

乳腺癌患者群體中，影響PTEN表達水平的因素主要有腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，而且往往提示預(yù)后不良。Li等[12]進行了一項Meta分析來評估PTEN表達水平與乳腺癌臨床病理特性以及預(yù)后具有直接的相關(guān)性。研究顯示，PTEN表達水平降低與乳腺癌侵襲行為(包括腫瘤較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)明顯相關(guān)。此外，PTEN缺失還與無病生存期和總生存期較短之間存在顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。此研究提出，PTEN有望成為一種預(yù)后標志物，在乳腺癌治療的臨床決策中提供有效的預(yù)后信息。

3.4 耐藥性及治療

多藥耐藥是乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的最常見原因之一。大量研究表明，PTEN表達水平與乳腺癌耐藥性呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，且可以此為切入點提出新的治療方案。Yin等的研究提出，miR-221可通過抑制其直接靶點PTEN基因的轉(zhuǎn)錄，激活其下游通路，從而使乳腺癌對阿霉素的耐藥性更強。因此，miR-221/PTEN軸可能成為治療化療耐藥乳腺腫瘤的一個新方向。此外，Liu等對于紫杉醇耐藥的乳腺癌也做了一定的研究，其研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)凝蛋白2(Transgelin 2)過表達可增強人乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力。而且，Transgelin 2可通過直接與PTEN相互作用，激活PTEN下游通路，使乳腺癌對紫杉醇的耐藥性增強。因此，Transgelin 2也可以成為乳腺癌治療的一個新思路。Ye等的研究發(fā)現(xiàn)，Spalt-like transcription factor 2 (SALL2)表達在他莫昔芬治療期間顯著降低。沉默SALL2可誘導(dǎo)雌激素受體和PTEN的下調(diào)，并激活A(yù)KT/mTOR信號，導(dǎo)致陽性乳腺癌的雌激素非依賴性生長和他莫昔芬耐藥性，為他莫昔芬耐藥乳腺癌的治療提供了方向。

3.5 PTEN與乳腺癌的表型轉(zhuǎn)化

除此之外，PTEN異常表達還對乳腺癌細胞的表型轉(zhuǎn)化有一定的影響。在乳腺癌的發(fā)生過程中，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是一個經(jīng)常被激活的胚胎程序，并且還與腫瘤的浸潤和侵襲有一定的關(guān)系。抑癌基因PTEN的失活已被證明可誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生EMT。Qi{Qi, 2020 #34}融合了野生型和PTEN缺失型乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)PTEN基因的恢復(fù)可以重組的乳腺癌細胞從成纖維細胞的形狀轉(zhuǎn)化為上皮細胞(P<0.005)，并且抑制了腫瘤細胞的生長以及下游靶標AKT的激活，這些證據(jù)證明，抑癌基因PTEN的恢復(fù)將具有間質(zhì)特性的乳腺癌細胞轉(zhuǎn)化為上皮表型，并且抑制了癌細胞的活性。

4 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生涉及基因、環(huán)境等多種因素。PTEN及其相關(guān)靶點的研究逐步成為當前的研究熱點。隨著研究進展，PTEN將會為乳腺癌的早防早治提供更多新的思路和策略，并奠定治療基礎(chǔ)。