肝移植術(shù)后肝竇阻塞綜合征的單中心診療經(jīng)驗(yàn)

劉穎 孫麗瑩 朱志軍 魏林 曲偉 曾志貴 趙新顏

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome , HSOS）是指肝竇內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，導(dǎo)致小葉中心靜脈進(jìn)行性纖維化閉塞，進(jìn)而出現(xiàn)肝內(nèi)竇性門靜脈高壓癥[1-3]。肝移植術(shù)后并發(fā)HSOS比較少見，發(fā)生率為1.95%～2.90%[4]。臨床表現(xiàn)多為腹腔積液、肝腫大、黃疸等，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)移植肝衰竭甚至死亡。肝移植術(shù)后HSOS的病因目前尚不明確，有研究報(bào)道可能與以下因素相關(guān)：（1）某些免疫抑制劑的應(yīng)用，比如硫唑嘌呤或他克莫司（tacrolimus，Tac）[5-6]；（2）急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[7]；（3）應(yīng)用奧沙利鉑等化學(xué)藥物治療（化療）藥物[8]；（4）放射治療損傷[9]；（5）服用土三七等含有吡咯烷生物堿的中草藥等[10]。

HSOS的治療主要包括停用導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷的藥物及治療，調(diào)整免疫抑制劑的使用，給予抗凝或溶栓治療，行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS），甚至二次肝移植。目前大多數(shù)研究是關(guān)于造血干細(xì)胞移植術(shù)后HSOS[11-13]，而關(guān)于肝移植術(shù)后HSOS的研究相對(duì)較少。由于肝移植術(shù)后HSOS的發(fā)生率較低，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易造成誤診及漏診。本文回顧性分析4例肝移植術(shù)后HSOS患者的臨床資料，總結(jié)肝移植術(shù)后HSOS的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特征、治療方案及轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年5月至2019年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝臟移植中心收治的4例肝移植術(shù)后HSOS患者，其中男1例，女3例，年齡47（28，64）歲，包括2例在外院行原位肝移植術(shù)后出現(xiàn)HSOS的患者。4例HSOS患者的原發(fā)病分別為藥物性肝損傷、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化、上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、肝移植術(shù)后HSOS復(fù)發(fā)。4例患者均接受血型相容的原位肝移植術(shù)，其中1例行二次肝移植術(shù)。

1.2 免疫抑制方案和術(shù)后檢查治療方案

4例患者術(shù)后均采用以Tac為基礎(chǔ)的兩聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制方案，術(shù)后Tac的最高血藥谷濃度為14～30 ng/mL。其中2例患者在術(shù)后早期發(fā)生排斥反應(yīng)，給予甲潑尼龍治療后好轉(zhuǎn)。1例患者為預(yù)防原發(fā)病復(fù)發(fā)，術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼進(jìn)行抗腫瘤治療。

1例患者因肝移植術(shù)后HSOS復(fù)發(fā)行二次肝移植術(shù)，對(duì)該患者完善易栓癥相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，包括蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody ,ACL）等，提示ACL陽(yáng)性。

1.3 研究?jī)?nèi)容

收集4例肝移植術(shù)后HSOS患者的臨床資料，包括肝移植術(shù)后HSOS的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)，分析HSOS患者的治療方式及轉(zhuǎn)歸情況。

HSOS患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血常規(guī)、凝血功能、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、直接膽紅素（direct bilirubin，DB）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、Tac血藥谷濃度等。

2 結(jié) 果

2.1 肝移植術(shù)后HSOS的發(fā)病情況

我中心共收治肝移植術(shù)后HSOS患者4例，肝移植術(shù)后HSOS的中位發(fā)病時(shí)間為4.5（1.7，9.0）個(gè)月。在此期間我中心共行成人肝移植術(shù)239例，2例患者術(shù)后發(fā)生HSOS，肝移植術(shù)后HSOS的發(fā)生率為 0.8%（2/239）。4例肝移植術(shù)后HSOS患者的臨床資料見表1。

2.2 肝移植術(shù)后HSOS患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)

HSOS患者的臨床表現(xiàn)主要為腹脹、大量腹腔積液、肝腫大、膽紅素進(jìn)行性升高、Scr升高等（表1、2）。

4例HSOS患者CT檢查均提示移植肝腫大，門靜脈期灌注不均勻，呈“花斑樣”強(qiáng)化，伴有腹腔積液（圖1）。肝靜脈造影未見肝靜脈及下腔靜脈狹窄或閉塞。

3例HSOS患者行經(jīng)頸靜脈肝活組織檢查（活檢），提示肝竇擴(kuò)張、淤血，伴有小葉中心性出血性壞死（圖2）。4例患者均未出現(xiàn)門靜脈血栓形成，有2例患者合并消化道出血。

2.3 肝移植術(shù)后HSOS患者的治療和轉(zhuǎn)歸

4例患者Tac的血藥谷濃度最高值均超過了治療窗，均停用Tac，其中3例患者將Tac轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素進(jìn)行免疫抑制治療；3例患者加用華法林進(jìn)行抗凝治療，起始加量為3 mg/d，根據(jù)患者凝血功能進(jìn)行調(diào)整，維持凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）為2～3，至少服用半年；1例患者（例3）行TIPS治療。

表1 4例肝移植術(shù)后HSOS患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 4 patients with HSOS after liver transplantation

表2 肝移植術(shù)后HSOS患者治療前后的肝腎功能變化Table 2 Changes of liver and kidney function before and after treatment in patients with HSOS after liver transplantation

3例患者經(jīng)治療后臨床癥狀緩解，腹脹減輕，腹腔積液減少，ALT、AST、DB、TB水平下降，Scr降至正常。1例患者（例3）治療無效，因消化道出血、移植肝衰竭死亡。3例患者復(fù)查腹部增強(qiáng)CT提示移植肝不均勻強(qiáng)化較治療前好轉(zhuǎn)，腹腔積液減少（圖1）。2例患者復(fù)查肝穿刺活檢提示肝竇擴(kuò)張淤血較治療前好轉(zhuǎn)（圖2）。3例患者病情好轉(zhuǎn)的時(shí)間分別為治療后11.0、1.5、2.0個(gè)月。1例患者（例1）在治療好轉(zhuǎn)后5個(gè)月因肺部感染和消化道出血死亡。

圖1 肝移植術(shù)后HSOS患者治療前后的腹部增強(qiáng)CT圖像Figure 1 Enhanced CT images of the abdomen before and after treatment in a patient with HSOS after liver transplantation

圖2 肝移植術(shù)后HSOS患者治療前后的肝組織病理學(xué)表現(xiàn)（Masson，×200）Figure 2 Histopathological findings of liver tissues before and after treatment in a patient with HSOS after liver transplantation

3 討 論

HSOS是肝移植術(shù)后一種并不常見但危及生命的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)主要為肝竇淤血導(dǎo)致的肝腫大、黃疸、門靜脈高壓和大量腹腔積液。難治性HSOS會(huì)導(dǎo)致移植肝衰竭，需要二次肝移植，嚴(yán)重HSOS的致死率為84%～90%[5]。

肝移植術(shù)后HSOS的主要病理?yè)p傷是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，盡管肝竇內(nèi)皮細(xì)胞也具有解毒作用，但肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度是肝細(xì)胞濃度的一半，其谷胱甘肽的解毒能力也遠(yuǎn)低于肝細(xì)胞，因此肝竇內(nèi)皮細(xì)胞較肝細(xì)胞更容易受到損傷[14]。肝移植術(shù)后HSOS的病因尚不明確，有報(bào)道與硫唑嘌呤或Tac等免疫抑制劑對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的毒性損傷作用有關(guān)，這些藥物的血藥濃度過高可能會(huì)導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷[5]。在本研究中，4例肝移植術(shù)后HSOS患者早期均采用以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，且Tac的血藥谷濃度最高值均超過了治療窗，3例患者調(diào)整免疫抑制劑，將Tac轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素后臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，提示HSOS可能與Tac導(dǎo)致的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。近期一項(xiàng)關(guān)于嗎替麥考酚酯誘發(fā)肝移植術(shù)后HSOS的病例報(bào)道指出，其機(jī)制可能與藥物導(dǎo)致的肝竇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)[15-16]。

另外有研究認(rèn)為肝移植術(shù)后HSOS的進(jìn)展與急性排斥反應(yīng)相關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確[7]。本研究中的例1和例2患者在肝移植術(shù)后早期發(fā)生過急性排斥反應(yīng)，給予甲潑尼龍治療后好轉(zhuǎn)。急性排斥反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥，因此有部分HSOS患者在給予加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素治療或治療抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)后可被逆轉(zhuǎn)[9,17-18]。

服用含有吡咯烷生物堿的中草藥（如土三七）以及應(yīng)用奧沙利鉑等化療藥物也被認(rèn)為是HSOS的病因之一[19]。本研究中的4例患者均沒有應(yīng)用或服用此類藥物或食物的病史，但本研究中的例3為預(yù)防原發(fā)病復(fù)發(fā)，在肝移植術(shù)后服用阿帕替尼治療，目前尚無阿帕替尼引起HSOS的相關(guān)報(bào)道，因此HSOS是否與該藥物的使用有關(guān)尚不清楚。

本研究中，例4患者的原發(fā)病是不明原因的HSOS，在外院行活體肝移植術(shù)治療。術(shù)后4年患者出現(xiàn)HSOS復(fù)發(fā)，因藥物治療無效于我中心行二次肝移植術(shù)。術(shù)后2個(gè)月患者再次出現(xiàn)HSOS復(fù)發(fā)，本次復(fù)發(fā)后在給予調(diào)整免疫抑制劑和加用抗凝藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn)。對(duì)該患者完善易栓癥相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，結(jié)果提示ACL陽(yáng)性，這可能與其HSOS多次復(fù)發(fā)有關(guān)。ACL通常與自身免疫性疾病、心血管疾病、動(dòng)靜脈血栓性疾病、反復(fù)流產(chǎn)、血栓性微血管病等相關(guān)[20-22]。對(duì)于原發(fā)病為HSOS的患者，行肝移植手術(shù)前需要完善易栓癥相關(guān)的自身抗體檢測(cè)。肝移植術(shù)后也要給予足量和長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療，同時(shí)避免應(yīng)用可能導(dǎo)致HSOS的藥物和治療。有研究報(bào)道對(duì)骨髓移植術(shù)后HSOS患者進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)具有遺傳易感性的高風(fēng)險(xiǎn)患者[23-24]。該病例提示HSOS的多次復(fù)發(fā)可能與患者本身的某些自身免疫因素或遺傳易感性相關(guān)。

本研究中4例患者的治療主要包括調(diào)整免疫抑制劑的使用，停用Tac或?qū)⑵滢D(zhuǎn)換為環(huán)孢素，同時(shí)加用華法林抗凝治療, 其中3例患者經(jīng)治療后臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，2例患者治療后復(fù)查肝組織活檢證實(shí)肝竇擴(kuò)張和淤血減輕或消失。本研究中的4例患者有2例出現(xiàn)HSOS的時(shí)間較早，均在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)，對(duì)治療的反應(yīng)好，在治療1個(gè)月后癥狀明顯緩解。另2例患者出現(xiàn)HSOS的時(shí)間較晚，在術(shù)后7～9個(gè)月，其中1例患者因門靜脈高壓行TIPS治療，但效果欠佳，最終因消化道出血、移植肝衰竭死亡。因此，肝移植術(shù)后HSOS發(fā)病較早的患者，經(jīng)及時(shí)的診斷和治療（包括再次肝移植）可以改善其預(yù)后，獲得長(zhǎng)期生存[25]。

HSOS是肝移植術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病因目前尚不明確，雖其發(fā)生率不高，但可導(dǎo)致移植肝衰竭甚至引起患者死亡。肝移植術(shù)后HSOS的臨床表現(xiàn)不典型，以肝腫大、腹腔積液、黃疸為主，但組織病理學(xué)及增強(qiáng)CT有特異性表現(xiàn)。治療主要以停用導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷的藥物，調(diào)整免疫抑制劑的使用，抗凝或溶栓治療等為主。及時(shí)的診斷和治療可以改善患者預(yù)后，提高生存率。