減少肝移植圍手術(shù)期輸血相關(guān)策略的研究進(jìn)展

張?bào)P 楊健 蔣文濤

肝移植手術(shù)一直存在大量失血和輸血的問題。在20世紀(jì)80年代，肝移植受者圍手術(shù)期病死率較高，其通常與術(shù)后大出血有關(guān)[1]。在過去的二十年里，肝移植手術(shù)的輸血需求大大減少，越來越多的受者在肝移植圍手術(shù)期不需要輸血[2]。盡管如此，目前仍有10%～20%的受者在肝移植圍手術(shù)期需要大量輸注紅細(xì)胞和血液制品[3]。隨著對(duì)出血原因和后果的理解不斷深入，臨床醫(yī)師逐漸注重預(yù)防和減少輸血，同時(shí)改進(jìn)手術(shù)和麻醉技術(shù)，并采用以凝血狀態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)的輸血治療策略[4]。

在一些移植中心，無輸血肝移植已較為常見[5]。Massicotte等[6]報(bào)道了700例接受原位肝移植的受者，其中77.4%的受者不需要任何血液制品，平均每例受者紅細(xì)胞輸注量為0.5 U，并取得了良好的臨床預(yù)后。無輸血肝移植方案已逐漸得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可。但不同移植中心在臨床輸血實(shí)踐中仍然存在很大的差異。肝移植受者個(gè)體間差異較大，目前仍缺乏明確的肝移植受者輸血治療的標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)[7]。本文總結(jié)了肝移植圍手術(shù)期異體輸血的不良影響、終末期肝病患者的凝血功能監(jiān)測(cè)、肝移植受者的輸血管理以及減少肝移植圍手術(shù)期輸血的策略，同時(shí)分享了天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心的無輸血肝移植方案，旨在為減少肝移植圍手術(shù)期的輸血需求提供參考。

1 肝移植圍手術(shù)期異體輸血的不良影響

輸注異體血和血液制品的不良后果包括急、慢性免疫反應(yīng)和非免疫反應(yīng)。研究表明，輸注異體血或血液制品與肝移植術(shù)后短期和長期并發(fā)癥呈正相關(guān)，包括術(shù)后腎損傷、感染、排斥反應(yīng)等[8]。研究顯示，輸血是影響肝移植受者住院時(shí)間和生存率最重要的危險(xiǎn)因素[9]。當(dāng)疾病嚴(yán)重程度等潛在的干擾因素被排除時(shí)，輸血仍然是肝移植受者術(shù)后生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與輸血組相比，無輸血組受者肝移植圍手術(shù)期及術(shù)后感染率降低、透析需求減少、住院時(shí)間縮短且病死率降低[10]。同時(shí)，輸血量與術(shù)后感染率之間存在劑量依賴關(guān)系[11]。紅細(xì)胞輸注量與肝移植受者術(shù)后再次手術(shù)的發(fā)生率、醫(yī)療費(fèi)用和病死率呈正相關(guān)[12]。

目前的證據(jù)表明，雖然輸注異體血或血液制品帶來了負(fù)面影響，但它仍是一種挽救生命的有效治療措施。由于肝移植手術(shù)缺乏明確的輸血指征，風(fēng)險(xiǎn)-收益評(píng)估的決策仍然依靠醫(yī)師的主觀判斷，在臨床實(shí)踐中會(huì)因決策的差異產(chǎn)生不同的影響[13]。

2 終末期肝病患者的凝血功能監(jiān)測(cè)

終末期肝病破壞了人體凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡，促凝血和抗凝血因子、與血凝塊形成及穩(wěn)定相關(guān)的多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生都受到了影響[14]。一方面，患者存在出血傾向，這與骨髓抑制，血小板數(shù)量及功能下降，脾功能亢進(jìn)，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ減少等有關(guān)；另一方面，患者易形成血栓，主要由凝血酶原Ⅱ和纖維蛋白原Ⅰ活性增強(qiáng)、纖溶酶抑制劑水平升高、膽汁淤積和非酒精性脂肪性肝炎等導(dǎo)致[15]。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查不能檢測(cè)到這種復(fù)雜的凝血狀態(tài)。凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time-international standardization ratio，PT-INR）或血小板計(jì)數(shù)提供了患者臨床凝血狀態(tài)和肝臟合成功能相關(guān)的信息，但不能完整地顯示其體內(nèi)凝血狀態(tài)且存在誤導(dǎo)性，在預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)或指導(dǎo)止血治療方面的作用有限[15]。

目前全血粘彈性凝血功能監(jiān)測(cè)可評(píng)估血凝塊的形成、強(qiáng)度和穩(wěn)定性，被認(rèn)為能更好地反映體內(nèi)的凝血狀態(tài)[16]。歐洲麻醉協(xié)會(huì)亦建議在肝移植術(shù)中應(yīng)用此技術(shù)，以監(jiān)測(cè)和預(yù)防出血[17]。全血粘彈性凝血功能監(jiān)測(cè)目前主要采用血栓彈力圖儀[18-20]，相較于傳統(tǒng)的凝血功能監(jiān)測(cè)其檢測(cè)范圍更全面、檢測(cè)速度更快，可以通過快速診斷凝血功能障礙來調(diào)整肝移植圍手術(shù)期治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，減少血液制品的不合理使用。

3 肝移植受者的輸血管理

目前無輸血肝移植研究已經(jīng)在臨床逐步開展。為了改善肝移植受者的預(yù)后和減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床上正大力推行患者輸血管理（patient blood management，PBM）[21]。PBM原則是最大限度地減少輸注異體血和血液制品，以改善患者預(yù)后。其實(shí)施方式主要包括：識(shí)別貧血、優(yōu)化紅細(xì)胞質(zhì)量；最大限度地減少失血；限制輸血、使用輸血的替代方案、提高患者對(duì)貧血的耐受性。PBM原則已經(jīng)得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可，并已成為當(dāng)前臨床醫(yī)護(hù)人員的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[22]。等待和接受肝移植的患者也應(yīng)當(dāng)遵循PBM原則，以減少不必要的輸血，改善其預(yù)后[23]。

術(shù)前貧血是肝移植圍手術(shù)期需要輸血和預(yù)后不良的主要預(yù)測(cè)因素[3,8]。在絕對(duì)缺鐵或功能性缺鐵的貧血患者中，術(shù)前使用促紅細(xì)胞生成素和靜脈補(bǔ)鐵劑可以提高其血紅蛋白水平[24]。肝移植手術(shù)和麻醉策略應(yīng)盡量避免引起患者血紅蛋白降低，同時(shí)應(yīng)采用明確的輸血標(biāo)準(zhǔn)，以體現(xiàn)限制性輸血策略的安全性和優(yōu)勢(shì)，對(duì)于高危患者也應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。目前國際上輸血率極低的移植中心，已成功地采用血紅蛋白60 g/L的輸血標(biāo)準(zhǔn)[25]。PBM原則在肝移植術(shù)后也應(yīng)繼續(xù)遵循[21]。

4 減少肝移植圍手術(shù)期輸血的策略

4.1 減少肝移植圍手術(shù)期輸血的手術(shù)策略

外科技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)在限制失血方面起著重要作用。既往腹部手術(shù)史合并腹部粘連、門靜脈高壓合并側(cè)支循環(huán)、門靜脈血栓等因素均增加了手術(shù)難度、手術(shù)時(shí)間和出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。術(shù)中牽引器放置不當(dāng)亦會(huì)增加靜脈壓力并加劇出血。

多種外科技術(shù)已經(jīng)被采用和改進(jìn)，以減少肝移植圍手術(shù)期輸血、改善患者預(yù)后。有研究顯示，肝移植術(shù)前行脾動(dòng)脈栓塞術(shù)可降低門靜脈壓力、提高肝動(dòng)脈血流速度、增加肝功能儲(chǔ)備、改善凝血狀態(tài)，從而縮短肝移植手術(shù)時(shí)間和減少術(shù)中出血量[27]。另有研究顯示，由于活體肝移植的供肝質(zhì)量和臨床狀態(tài)均優(yōu)于尸體肝移植，活體肝移植中同種異體血和血液制品的使用率明顯低于尸體肝移植[28]。亦有研究顯示，背馱式肝移植中下腔靜脈留在原位，保持了無肝期的靜脈回流，避免了廣泛的腹膜后剝離，縮短了熱缺血時(shí)間，這些因素均有助于受者保持良好的心血管狀態(tài)，維持較低的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP），進(jìn)而減少失血[29]。盡管靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)在無肝期對(duì)內(nèi)臟系統(tǒng)進(jìn)行減壓，可降低靜脈壓力和減少出血，同時(shí)改善心臟的靜脈回流，但目前并沒有證據(jù)表明靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)可以減少肝移植圍手術(shù)期輸血量，可能是由于高纖溶、溶血和體外循環(huán)中血小板的消耗會(huì)增加術(shù)中的失血量[30]。

4.2 減少肝移植圍手術(shù)期輸血的麻醉策略

隨著現(xiàn)代麻醉技術(shù)的發(fā)展，圍手術(shù)期有更多的選擇對(duì)手術(shù)或非手術(shù)性出血進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制[31-32]。降低CVP和門靜脈壓力，可減少側(cè)支血管充盈，有助于減少術(shù)中靜脈出血。降低CVP的方法包括限制液體容量、靜脈切開、使用甘露醇等利尿藥、低潮氣量通氣和避免高呼氣末正壓通氣等。降低CVP的潛在益處應(yīng)大于患者器官灌注不足和腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在降低CVP的同時(shí)，需要滿足組織對(duì)氧的需求，可通過檢測(cè)混合靜脈血氧飽和度、動(dòng)脈血乳酸等指標(biāo)來評(píng)估[33]。

術(shù)中維持核心體溫>35 ℃、pH值>7.2和血清鈣水平>2.1 mmol/L可有效預(yù)防出血。酸中毒會(huì)減少凝血酶的生成，增加血栓的溶解而導(dǎo)致出血。低溫會(huì)抑制纖維蛋白和凝血因子的合成，損害血小板功能，進(jìn)而導(dǎo)致出血，標(biāo)準(zhǔn)的升溫方法是使用加熱空氣毯、床墊和高效的輸液加溫系統(tǒng)[34]。

4.3 天津市第一中心醫(yī)院的無異體輸血肝移植方案

本中心近年來已成功開展無異體輸血肝移植，并取得了良好的臨床效果。對(duì)于良性終末期肝病或符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞癌的肝移植受者，均可考慮納入。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）受者年齡>70歲或<18歲；（2）急性、慢加急性肝衰竭擬行急診肝移植者；（3）合并嚴(yán)重心、肺功能障礙者；（4）接受邊緣供肝者；（5）肝細(xì)胞癌超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者；（6）術(shù)前肝腎綜合征、血清肌酐>300 μmol/L或合并4期肝性腦病者；（7）再次肝移植者。

術(shù)中放棄無異體輸血肝移植方案的原則包括：（1）術(shù)中出血難以控制，血紅蛋白<65 g/L；（2）PTINR>1.8；（3）血小板計(jì)數(shù)<30×109/L；（4）纖維蛋白原<1.1 g/L。

無異體輸血肝移植方案包括：（1）術(shù)前給予促紅細(xì)胞生成素、硫酸鐵及葉酸等，以將紅細(xì)胞數(shù)量提高至接近或略超過正常水平；（2）術(shù)前檢測(cè)血紅蛋白>100 g/L且腎功能正常者，預(yù)存400～800 mL自體血，預(yù)存過程中不給予額外補(bǔ)液；（3）麻醉團(tuán)隊(duì)術(shù)中全程監(jiān)測(cè)凝血功能，無肝期前降低CVP至4 cmH2O以下（1 cmH2O=0.098 kPa）；（4）術(shù)中回收自體血，整個(gè)手術(shù)過程精細(xì)操作，全程采用雙極電凝精準(zhǔn)止血，無肝期結(jié)束確切止血后，回輸術(shù)前預(yù)存及術(shù)中回收的自體血；（5）術(shù)后每日行血常規(guī)、生化、凝血功能、血藥濃度等實(shí)驗(yàn)室檢查，給予常規(guī)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制治療。

5 小 結(jié)

在過去的幾十年里，隨著肝移植技術(shù)和圍手術(shù)期管理的進(jìn)步，肝移植受者的術(shù)中出血得到有效控制，術(shù)中大量輸血的情況普遍減少。在公民逝世后器官捐獻(xiàn)供肝肝移植時(shí)代，邊緣供肝逐漸增多，嚴(yán)重的凝血障礙和出血仍然是臨床醫(yī)師要面對(duì)的重要難題。采用優(yōu)化的輸血管理策略可能在未來促進(jìn)無輸血肝移植的推廣。隨著對(duì)出血、輸血和預(yù)后之間相互作用的理解不斷加深，臨床醫(yī)師有責(zé)任堅(jiān)持以證據(jù)為基礎(chǔ)的最佳輸血方案，最大限度地減少輸注異體血和血液制品，以改善肝移植受者的預(yù)后。