沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)比血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療心力衰竭的安全性和有效性的薈萃分析

鄭麗 張亞同 張衛(wèi)娜 孫雪林 趙妍

100074 北京，中國(guó)航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院藥劑科(鄭麗、張衛(wèi)娜、趙妍)；100730 北京醫(yī)院藥學(xué)部 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(張亞同、孫雪林)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱“心衰”)是所有心臟病發(fā)展的終末階段，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、活動(dòng)耐量下降、水腫、乏力等[1-2]。異常的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，從而維持重要器官的血液灌注[3]。起初的病理改變屬于急性代償性反應(yīng)，但持續(xù)的激活會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)進(jìn)行性心腎異常，包括心肌肥大、心臟纖維化，增加全身血流阻力[4]。近5年心衰的病死率依舊居高不下，高達(dá)50%以上[5]，這也使得新型治療藥物成為心衰研究的重點(diǎn)。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為血管緊張素受體-腦啡肽酶的雙重抑制劑，可減少利鈉肽的降解，抑制醛固酮和腎素的合成和分泌[6]。2016年被歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦為能夠替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，ACEI/ARB)用于心衰患者的治療用藥。但該藥在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較晚，相關(guān)證據(jù)支持較少。因此，本文采用薈萃分析方法，對(duì)心衰患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與ACEI/ARB類治療的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索Embase、PubMed、Medline、Cochrane、Google學(xué)術(shù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限：2010年至2020年6月1日。英文檢索詞：LCZ696/LCZ-696、Sacubitril/valsartan、Heart Failure/ Left Sided Heart/ heart failure with reduced ejection fraction Failure。中文檢索詞：沙庫(kù)巴曲纈沙坦、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉、心力衰竭。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究(randomized controlled trials，RCTs)且資料完整，僅限英文和中文；(2)研究對(duì)象：臨床診斷為心衰的患者；(3)干預(yù)措施：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉(試驗(yàn)組)與ACEI/ARB(對(duì)照組)的干預(yù)比較；(4)結(jié)局指標(biāo)：主要為臨床有效率(有效指心功能分級(jí)改善大于或等于1級(jí)，雙肺濕羅音及下肢水腫較治療前減輕)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)改善、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)改善、左室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)改善、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)改善、左室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)改善、6 min步行距離(6 min walking distance，6MWD)改善、不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT研究；(2)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理；(4)低質(zhì)量文獻(xiàn)；(5)單臂研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由課題研究者獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。所有研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)由2名參與者獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或向第3位研究者詢問(wèn)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.2.2推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的潛在偏倚。包括：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整；(5)是否存在選擇性的報(bào)告；(6)是否存在其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)薈萃分析，主要統(tǒng)計(jì)過(guò)程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、薈萃分析、漏斗圖分析。首先通過(guò)卡方檢驗(yàn)對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1或I2<50%，表明多個(gè)研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1或I2>50%，表明多個(gè)研究不具有同質(zhì)性，首先進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無(wú)法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量者采用均數(shù)差(MD)表示；二分類變量采用危險(xiǎn)比(RR)或比值比(OR)表示；效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間(CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及檢索流程

初步檢索文獻(xiàn)1 119篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇RCTs研究[7-16]，共6 839例患者，其中對(duì)照組3 163例、試驗(yàn)組3 676例。所納入文獻(xiàn)的主要檢索過(guò)程如圖1所示。所包含的10項(xiàng)研究均為臨床RCTs，其中男性患者占多數(shù)，將所有納入研究者基本信息匯總，見(jiàn)表1。

表1 納入研究者的基線信息和治療情況匯總

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.2.2，對(duì)納入的研究進(jìn)行了分類。所有試驗(yàn)均為隨機(jī)雙盲研究，且在隨機(jī)方式、不完整資料、選擇性報(bào)道三方面均為低分險(xiǎn)；在分配隱藏方面只有2篇研究不清楚，其余均為低風(fēng)險(xiǎn)；有4篇研究在盲法1、盲法2及其他偏倚三方面為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究不清楚。由此可知，納入的所有研究質(zhì)量較高。

2.3 薈萃分析結(jié)果

如表2所示，試驗(yàn)組的NT-proBNP(MD=-170.14，95%CI：-243.15～-97.12，P<0.05)[7，9，11-12，15-16]、LVEF(MD=2.92，95%CI：0.63～5.20，P<0.05)[7-9，11-13，15-16]、LVESV(MD=-5.32，95%CI：-10.25～-0.21，P<0.05)[7-9，13]和6MWD(MD=58.4，95%CI：40.37～56.42，P<0.05)[11，14-15]改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組心力衰竭治療有效率(OR=1.57，95%CI：0.96～2.57，P>0.05)[9-12，16]、LVEDD改善程度(MD=-1.27，95%CI：-2.62～0.08，P>0.05)[8，11-12，14，16]和LVEDV改善程度(MD=-1.36，95%CI：-10.72～8.00，P>0.05)[7-9，13]比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各評(píng)價(jià)指標(biāo)的薈萃分析

6項(xiàng)[7-10，12，14]報(bào)道了使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦或ACEI/ARB治療后發(fā)生的藥物相關(guān)不良事件。對(duì)不良事件包括低血壓、高血鉀、腎功能不全的數(shù)據(jù)匯總分析顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的不良事件總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.95，95%CI：0.73～1.23，P<0.05；I2=68%)，結(jié)果對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉更有利，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良事件匯總

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性評(píng)價(jià)

以患者心衰治療有效率、NT-proBNP、LVEF、不良事件4個(gè)指標(biāo)繪制漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示散點(diǎn)呈一定的偏態(tài)分布，提示本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。隨即對(duì)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一刪除每項(xiàng)中的低質(zhì)量研究，再重新評(píng)估合并效應(yīng)量，與之前的薈萃分析比較，結(jié)果一致，表明其敏感性低、結(jié)果穩(wěn)定性高。

3 討論

心肌重構(gòu)、心室重構(gòu)是慢性心衰發(fā)生和發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，心衰時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的同時(shí)腦鈉肽系統(tǒng)亦被激活[3]。目前臨床常用的抗心衰藥物有利尿劑、β受體阻滯劑和血管擴(kuò)張劑等，但對(duì)于心衰患者的終末階段來(lái)說(shuō)，這些藥物的治療效果不明顯，患者仍會(huì)出現(xiàn)胸悶、水腫、運(yùn)動(dòng)耐量降低等臨床表現(xiàn)。因此，延緩心肌重構(gòu)、抑制神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活已成為心力衰竭的防治重心。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體(ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitors，NEPI)沙庫(kù)巴曲按照1∶1的比例復(fù)合而成，作為一種前體藥物，在體內(nèi)代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657W，具有抑制腦啡肽酶的作用，可減少腦鈉肽降解，增加心衰患者血液中腦鈉肽的濃度，增加鈉和水的排出，促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低心臟前后負(fù)荷。同時(shí)可以有效抑制腎素-醛固酮的合成和分泌，進(jìn)而減輕心臟前后負(fù)荷、改善心室重構(gòu)，拮抗血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體，減輕AngⅡ與其Ⅰ型受體結(jié)合所產(chǎn)生的不良影響，延緩心衰進(jìn)展。

藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)對(duì)于藥物在臨床中的應(yīng)用至關(guān)重要，對(duì)于新上市的藥物進(jìn)行薈萃分析并總結(jié)其安全性和有效性對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥具有一定指導(dǎo)意義。本篇薈萃分析對(duì)納入的10篇研究?jī)?nèi)容進(jìn)行有效性和安全性方面的總結(jié)，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)比ACEI/ARB類藥物在治療心衰患者方面的優(yōu)勢(shì)，從循證醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行了分析總結(jié)。納入的10篇研究分別從心衰患者的NT-proBNP、LVEF、LVESV、6WMD改善等角度來(lái)分析，可以看出沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的治療效果優(yōu)于ACEI/ARB，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。腦利鈉肽和NT-proBNP都可以用來(lái)評(píng)價(jià)心功能的損害程度，但NT-proBNP半衰期較長(zhǎng)，相對(duì)不受藥物影響，所以可更準(zhǔn)確地評(píng)估心衰患者的危險(xiǎn)等級(jí)和臨床治療效果，可作為臨床用藥效果的參考依據(jù)[17]。結(jié)合本研究結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在治療心衰方面的效果要優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。

另外，納入的研究也對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的心功能改善情況、LVEDD和LVEDV變化進(jìn)行了比較，但無(wú)顯著性差異(均為P>0.05)，不過(guò)森林圖顯示結(jié)果更有利于試驗(yàn)組。由此可見(jiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉臨床獲益顯著，并且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。2016年心力衰竭新型藥物治療指南[18]推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為治療心力衰竭的Ⅰ類藥物，主要針對(duì)心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)或LVEF降低的心衰患者，該藥物可以改善心臟射血功能、使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、改善尿鈉排泄、降低靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。

但本研究具有一定的局限性：納入的部分中文文獻(xiàn)在分配隱藏、盲法和病例退出/失訪等方面未做詳細(xì)描述，不排除發(fā)表偏倚，存在異質(zhì)性；漏斗圖顯示可能存在發(fā)表偏倚，但敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)定；納入文獻(xiàn)較少，這對(duì)整個(gè)研究結(jié)果的客觀性產(chǎn)生了一定影響。因此，本篇文章的分析所得結(jié)論僅供臨床醫(yī)生參考。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉因其獨(dú)特的藥理作用機(jī)制可顯著改善心衰患者的癥狀，同時(shí)降低NT-proBNP水平、提高LVEF，促使患者病情好轉(zhuǎn)，并且不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，但在臨床使用時(shí)還應(yīng)注意高血鉀、低血壓、腎功能不全等不良反應(yīng)。

利益沖突：無(wú)