急性冠狀動(dòng)脈綜合征和穩(wěn)定性心絞痛患者非罪犯病變組織學(xué)特征比較：彩色編碼血管內(nèi)超聲(iMAP-IVUS)研究

陳進(jìn) 單守杰 劉志忠 張俊杰 金國(guó)珍

215600 張家港市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科(陳進(jìn))；210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心內(nèi)科(單守杰、劉志忠、張俊杰、金國(guó)珍)

既往研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome ，ACS)通常由易損斑塊破裂和隨后的血栓性閉塞引起。有學(xué)者提出，ACS患者可能有多個(gè)易損斑塊，包括罪犯病變和非罪犯病變[1]。ACS患者的非罪犯斑塊的組織特征可能影響隨后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床上主要通過(guò)血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、光學(xué)相干斷層顯像(optical coherence tomography，OCT)和冠狀動(dòng)脈血管鏡來(lái)在體識(shí)別斑塊的組織學(xué)成分[2]。然而，傳統(tǒng)灰階IVUS很難區(qū)分和量化斑塊的組織學(xué)成分的差異，因此衍生出一些新型的血管內(nèi)超聲后處理技術(shù)，如虛擬組織學(xué)(virtual histology，VH)-IVUS，集成反向散射(integrated backscatter，IB)-IVUS以及彩色編碼(iMAP)-IVUS，能夠在體分析斑塊組成成分，識(shí)別不同類型的斑塊[3]。目前，應(yīng)用iMAP-IVUS來(lái)檢測(cè)ACS患者非罪犯病變的組織特征的研究甚少，因此我們使用iMAP-IVUS來(lái)識(shí)別和比較ACS患者和穩(wěn)定性心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者的非罪犯病變組織學(xué)成分的差異。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是一項(xiàng)單中心觀察性研究，納入自2014年5月至2016年10月在南京市第一醫(yī)院心臟中心計(jì)劃行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的152例患者，根據(jù)入院時(shí)臨床診斷分為ACS組(62例)和SAP組(90例)，共檢出164處非罪犯病變，其中ACS組有68處，SAP組有96處。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；ACS包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(unstable ungina pectoris，UAP)，AMI定義為肌酸激酶同工酶升高超過(guò)參考值上限兩倍以上和持續(xù)性胸痛超過(guò)30min或者新出現(xiàn)心電圖改變，UAP定義為惡化勞力性心絞痛或者靜息性心絞痛；SAP定義為心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無(wú)顯著變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：有晚期腎功能不全或接受血液透析；有家族性高脂血癥；嚴(yán)重肝病的患者；病變處有中重度鈣化；鈣化弧度超過(guò)90°以上的斑塊；行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；有嚴(yán)重左主干病變。本研究得到南京市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者在PCI前動(dòng)脈內(nèi)接受普通肝素(100～120 U/kg)，均采用橈動(dòng)脈途徑，首先植入藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)治療罪犯病變，然后對(duì)非罪犯病變行IVUS檢查。非罪犯病變定義為冠狀動(dòng)脈造影定量分析(quantitative coronary angiography，QCA)測(cè)量管腔直徑狹窄小于<50%的病變、長(zhǎng)度≥10 mm、且距離罪犯病變≥10 mm。選取非罪犯病變內(nèi)最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)處居中的前后5 mm節(jié)段作為IVUS測(cè)量分析的血管段。IVUS采用美國(guó)波士頓科學(xué)公司的iLab超聲診斷儀以及頻率為40 MHz、直徑為3.6 F的Atlantis SR Pro超聲成像導(dǎo)管。IVUS測(cè)量采用EchoPlaque 4.0(INDEC Medical Systems，USA)軟件，將IVUS分析長(zhǎng)軸圖像按照0.5 mm間距進(jìn)行分割形成橫截面，手動(dòng)描畫外彈力膜界面和管腔界面，測(cè)量管腔橫截面積(lumen cross sectional area，lumen CSA)和外彈力膜面積(external elastic area CSA，EEM CSA)，斑塊面積(plaque area，PA)=EEM CSA-Lumen CSA，斑塊負(fù)荷(plaque burden，PB)=PA/EEM CSA，斑塊總體積(total area volume，TAV)=∑(EEM CSA-Lumen CSA)/橫截面層數(shù)×斑塊長(zhǎng)度。iMAP-IVUS圖像采用不同的顏色表示斑塊的不同成分：纖維斑塊(fibrotic)用綠色表示；脂質(zhì)斑塊(lipidic)用黃色表示；壞死核心(necrotic core)用玫紅色表示；鈣化斑塊(calcified)用藍(lán)色表示[4]，通過(guò)斑塊的各組織成分體積除以斑塊的總體積計(jì)算出各組織成分的體積百分比(%FV為纖維成分體積百分比，%LV為脂質(zhì)成分體積百分比，%NV為壞死核心體積百分比，%CV為鈣化成分體積百分比)。QCA和IVUS圖像分析采用盲法由南京市第一醫(yī)院影像研究室有經(jīng)驗(yàn)的工作人員完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線臨床特征比較

兩組患者的基線臨床特征比較見表1。SAP組的陳舊性心肌梗死患病率比ACS組中更普遍(P=0.17)，ACS組的低密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于SAP組(P<0.05)。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 灰階IVUS測(cè)量參數(shù)比較

在總共152例患者中，通過(guò)IVUS對(duì)164處非罪犯病變(ACS組68處，SAP組96處)進(jìn)行了測(cè)量分析，兩組患者非罪犯病變的MLA處的EEM CSA、MLA、斑塊負(fù)荷、血管體積、斑塊體積、管腔體積和%斑塊體積比較均無(wú)顯著性差異(均為P>0.05)見表2。

表2 灰階IVUS測(cè)量參數(shù)比較

2.3 iMAP-IVUS測(cè)量參數(shù)比較

圖1示SAP和ACS患者的非罪犯病變典型的iMAP-IVUS圖像。和SAP患者的非罪犯病變相比，ACS患者的非罪犯病變包含更多的壞死和脂質(zhì)組織。兩組患者斑塊中每種組織成分體積百分比的比較，SAP組的%FV顯著高于ACS組(77.1%±7.4%比70.3%±9.8%，P<0.01)，但ACS組的%LV(8.3%±2.5%比6.1%±2.4%，P<0.01)和%NV(15.3%±7.6%比9.8%±4.6%，P<0.01)顯著高于SAP組，兩組的%CV相似(1.5%±0.3%比1.2%±0.2%，P=0.45)。 兩組患者斑塊中每種組織成分的絕對(duì)體積的比較(表3)，雖然兩組患者的纖維和鈣化成分體積相似，但ACS組患者的脂質(zhì)(3.8 mm3比2.1 mm3)和壞死成分的體積(7.4 mm3比3.2 mm3)顯著大于SAP組(均為P<0.05)。

表3 iMAP-IVUS測(cè)量參數(shù)比較

ACS：壞死核心面積百分比為57%，纖維成分面積百分比為26%；SAP：壞死核心面積百分比為12%，纖維成分面積百分比為81%

各組織成分體積和斑塊體積之間的相關(guān)性比較(圖2)，纖維成分、脂質(zhì)成分和壞死成分體積與斑塊體積顯著相關(guān)。SAP組的斑塊體積和纖維成分體積之間回歸線的斜率比ACS組更陡(均為P<0.05)。相反，ACS組的斑塊體積與壞死成分體積之間回歸線的斜率比SAP組更陡(P<0.05)。

各組織成分的%體積與斑塊體積之間的相關(guān)性比較，%FV與斑塊體積呈顯著負(fù)相關(guān)(SAP組：r=-0.35，P<0.001；ACS組：r=-0.61，P<0.001)。%LV(SAP組：r=0.45，P<0.001；ACS組：r=0.39，P<0.001)和%NV(SAP組：r=0.60，P<0.001；ACS組：r=0.46，P<0.001)與斑塊體積呈顯著正相關(guān)。和SAP組患者相比，ACS組患者的斑塊體積和%FV以及斑塊體積和%NV之間回歸線的斜率更陡。

2.4 ACS危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

ACS決定因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)%NV是ACS的危險(xiǎn)因素(OR=8.73，95%CI：2.21～26.40，P<0.001)。

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)：雖然SAP和ACS患者的非罪犯病變的斑塊體積和MLA相似，但ACS患者非罪犯病變斑塊的脂質(zhì)和壞死成分更高，纖維成分更低。%FV、%LV和%NV與兩組患者的總斑塊體積呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)，多因素logistic分析顯示%NV是ACS的重要危險(xiǎn)因素。

iMAP-IVUS更易檢測(cè)脂質(zhì)斑塊。OCT是利用近紅外線進(jìn)行橫斷面成像的影像學(xué)手段，評(píng)價(jià)易損纖維粥樣斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)更具優(yōu)勢(shì)。Koga等[5]研究發(fā)現(xiàn)iMAP-IVUS上更大的壞死和脂質(zhì)核心而較小纖維區(qū)是OCT-TCFA的主要成分斑塊，斑塊內(nèi)絕對(duì)壞死面積增大與OCT-TCFA密切相關(guān)。Takahashi等[6]通過(guò)iMAP-IVUS和OCT對(duì)比研究也發(fā)現(xiàn)iMap-IVUS有助于檢測(cè)富含脂質(zhì)斑塊，具有較高的OCT-TCFA陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。

與SAP患者相比，ACS患者具有更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。ACS患者非罪犯相關(guān)的主要心血管不良事件(major adverse cardiac event，MACE)發(fā)生率約為每年6%～7%[7]，PROSPECT研究中MACE發(fā)生率為每年3%～4%[8]。Ando等[9]通過(guò)IB-IVUS研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者非罪犯病變比SAP患者非罪犯病變脂質(zhì)成分的含量更高。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)VH-IVUS證實(shí)ACS患者比SAP患者非罪犯病變具有脂質(zhì)成分更多，纖維成分更少[10]。本研究基于iMAP-IVUS結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了這些早期發(fā)現(xiàn)。

本研究還通過(guò)比較兩組患者的斑塊TAV和每種組織成分的體積百分比之間關(guān)系，盡管兩組患者的TAV相似，但%NV和%LV與TAV正相關(guān)，而%FV與TAV負(fù)相關(guān)。此外，ACS組患者的斑塊總體積與%FV和TAV和%NV之間關(guān)系的回歸線的斜率比SAP組患者更陡峭。 PROSPECT研究顯示VH-IVUS定義的薄帽纖維粥樣斑塊(VH-TCFA)，表現(xiàn)為MLA<4 mm2，大的斑塊負(fù)荷(>70%)，具有更高的3年內(nèi)MACE的發(fā)生率[8]。Dohi等[11]報(bào)道通過(guò)近紅外光譜法測(cè)量的富含脂質(zhì)斑塊的范圍與IVUS測(cè)量的斑塊負(fù)荷之間具有正相關(guān)。 這些研究結(jié)果表明，冠狀動(dòng)脈斑塊體積和壞死或脂質(zhì)組織負(fù)荷共同決定了心血管疾病的可能進(jìn)程。證明斑塊體積與斑塊組織特征之間關(guān)系的回歸線斜率的差異具有重要意義：(1)斑塊體積越大，易損性越大，尤其在ACS患者中；(2)通過(guò)包括灰階IVUS在內(nèi)的其他方法評(píng)估斑塊體積對(duì)于評(píng)估斑塊易損性仍然具有價(jià)值，SAP組患者中斜率坡度越平坦，數(shù)值越低，表明斑塊在SAP患者整個(gè)斑塊體積范圍內(nèi)易損性越低。應(yīng)用IB-IVUS研究發(fā)現(xiàn)ACS患者的非罪犯冠狀病變與富含脂質(zhì)的斑塊相關(guān)[12]，壞死核心的體積較脂質(zhì)成分的體積更具有意義，其研究結(jié)論似乎和本研究的結(jié)論不同，主要原因在研究中壞死組織和脂質(zhì)組織的定義存在差異，壞死核心和脂質(zhì)成分的組織特征也存在一些重疊。

我們研究結(jié)果具有重要的臨床意義：(1)進(jìn)一步提供了影像學(xué)證據(jù)來(lái)幫助我們理解積極管理斑塊易損性的重要性，尤其對(duì)于ACS患者；(2)通過(guò)iMAP-IVUS檢測(cè)斑塊內(nèi)壞死核心可以預(yù)測(cè)未來(lái)的MACE。本研究局限性： 本研究是單中心的觀察性研究，納入病例數(shù)較少；臨界病變被排除在研究之外，可能存在選擇性偏倚；iMAP-IVUS也可分析具有較大弧度的淺表鈣化斑塊，但出于謹(jǐn)慎的原因具有此類斑塊的患者亦被排除在研究之外，可能影響研究結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，ACS患者的非罪犯病變比SAP患者的非罪犯病變更具易損性；斑塊內(nèi)壞死成分的含量是ACS的重要危險(xiǎn)因素；我們的研究結(jié)果表明旨在減少斑塊易損性是ACS患者二級(jí)預(yù)防的必要條件，目前尚缺乏iMAP-IVUS與臨床預(yù)后相關(guān)的研究，這將為我們下一步研究方向。

利益沖突：無(wú)