中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療干燥綜合征的機(jī)制研究概述

曾照富 趙敏

摘要：干燥綜合征（SS）是常見(jiàn)的結(jié)締組織病之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，目前西醫(yī)對(duì)該病的治療效果并不理想。中醫(yī)藥治療SS療效佳、副作用少，以作用機(jī)制為切入點(diǎn)進(jìn)行研究，不僅能詳細(xì)解釋中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)，還能為SS的治療提供廣闊的思路。因此，筆者對(duì)中醫(yī)藥治療SS的機(jī)制與靶點(diǎn)進(jìn)行歸納，擬為SS進(jìn)一步治療、研究與中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展提供參考。

關(guān)鍵詞：干燥綜合征;發(fā)病機(jī)制;中醫(yī)藥;靶點(diǎn)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R28???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A???????????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）15--02

干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome，SS）是常見(jiàn)的結(jié)締組織病之一，中年女性發(fā)病率高，口眼干燥是其主要癥狀，臨床也可出現(xiàn)皮膚、肺、腎等器官受累引起全身表現(xiàn)。本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為自身免疫系統(tǒng)紊亂在SS的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。近年來(lái)，大量臨床實(shí)驗(yàn)證明中醫(yī)藥在緩解SS癥狀、控制病情發(fā)展方面有著一定的優(yōu)勢(shì)。因此，本文簡(jiǎn)要總結(jié)了SS的發(fā)病機(jī)制，系統(tǒng)歸納了中醫(yī)藥治療SS的相關(guān)機(jī)理，以期為中醫(yī)藥防治SS的進(jìn)一步研究提供參考。

1干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制

SS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及自身免疫、感染、遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌等諸多因素。其中，最受支持的學(xué)說(shuō)是“自身免疫性上皮細(xì)胞炎”。SS的病變與上皮周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)或免疫復(fù)合物沉積有關(guān)，上皮細(xì)胞被激活后產(chǎn)生的自身抗原、免疫活性因子同樣可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化與歸巢，最終導(dǎo)致患者體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)持續(xù)存在，其中干擾素（interferon，IFN）的激活，T、B淋巴細(xì)胞異?；罨傺准?xì)胞因子分泌增多尤為重要，故目前大部分SS的治療研究都圍繞這些靶點(diǎn)展開(kāi)。

2中醫(yī)藥治療SS的機(jī)制

2.1.抑制自身免疫性炎癥

2.1.1.調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平

細(xì)胞因子之間構(gòu)成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，在SS的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。中醫(yī)藥可以影響細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子間的動(dòng)態(tài)平衡。

2.1.1.1.IFN

SS患者的唾液腺和外周血中普遍存在著IFN誘導(dǎo)的基因表達(dá)。根據(jù)受體復(fù)合物的類(lèi)型，IFN可被分類(lèi)為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。無(wú)論是Ⅰ型還是Ⅱ型IFN都有激活B細(xì)胞活化因子（BAFF）、誘導(dǎo)B細(xì)胞激活與成熟、促進(jìn)自身抗體分泌的功能，IFN與B細(xì)胞之間的這種相互作用，導(dǎo)致了SS患者持久的組織損傷?？偟膩?lái)說(shuō)，IFN家族在SS的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

張可可予肺腸合治的麥冬地芍湯后發(fā)現(xiàn)SS小鼠血清和頜下腺I(mǎi)FN-γ水平明顯降低。說(shuō)明下調(diào)IFN表達(dá)是中醫(yī)藥治療SS的重要機(jī)制之一。

2.1.1.2.其他細(xì)胞因子

除IFN外，在SS患者的腺體及外周血中還可以檢測(cè)到白介素、趨化因子等細(xì)胞因子的高表達(dá)，說(shuō)明這些細(xì)胞因子或許也參與了SS的致病過(guò)程。IL-1可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡、活化免疫細(xì)胞、刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子^[7];IL-2、IL-4、IL-6能夠促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與活化[8，9];IL-7通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖平衡可以引發(fā)或加重SS進(jìn)程;而IL-10在SS中可以通過(guò)抑制抗原提呈、減少單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附的作用減輕腺體的淋巴浸潤(rùn)。SS患者疾病活動(dòng)度與血清TNF-α、TGF-β呈正相關(guān)，說(shuō)明TNF-α、TGF-β可能同樣參與了SS的發(fā)病。

朱福兵用健脾化濕通絡(luò)的復(fù)方新風(fēng)膠囊治療SS，結(jié)果提示該方能顯著降低患者血清IL-1β、TNF-α水平，升高IL-4、IL-10水平，證明復(fù)方新風(fēng)膠囊也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平來(lái)控制疾病。

2.1.2.抑制淋巴細(xì)胞增殖活化

2.1.2.1.B淋巴細(xì)胞

B細(xì)胞在SS的發(fā)病機(jī)制中處于中心地位，很多癥狀的出現(xiàn)都與B細(xì)胞異?；罨嘘P(guān)，如高球蛋白血癥、自身抗體陽(yáng)性、異位生發(fā)中心形成等。鑒于B細(xì)胞過(guò)度活化在SS發(fā)病中的重要作用，B細(xì)胞耗竭、抑制B細(xì)胞分化、下調(diào)BAFF表達(dá)已然成為了SS的治療研究熱點(diǎn)。

IFN是刺激BAFF的主要細(xì)胞因子，而IFN的產(chǎn)生又有賴于Toll樣受體（TLRs）信號(hào)通路的激活，故秦源等用益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇礁深A(yù)SS樣NOD小鼠，12周后發(fā)現(xiàn)中藥組小鼠外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中TLR5 mRNA和IFN-αmRNA的表達(dá)水平均低于模型組。

2.1.2.2.T淋巴細(xì)胞

雖然B細(xì)胞激活在SS發(fā)病機(jī)制中較為關(guān)鍵，但包裹外分泌腺上皮結(jié)構(gòu)的淋巴細(xì)胞鞘中T細(xì)胞占主導(dǎo)地位，說(shuō)明T細(xì)胞在SS發(fā)病機(jī)制中也十分重要。

CD4+T細(xì)胞在SS發(fā)病機(jī)制中的作用與Th1與Th2細(xì)胞、Th17與Treg細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破后促炎細(xì)胞因子分泌過(guò)多、免疫抑制因子分泌減少有關(guān)。CD8+T細(xì)胞在SS中也有獨(dú)立的致病作用，活化的CD8+T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)度較高的SS患者循環(huán)中有所增加，這可能與促進(jìn)IFN-γ產(chǎn)生有關(guān)。

張榮春用養(yǎng)陰清燥散瘀湯治療SS患者，通過(guò)觀察治療前后患者PBMC中Treg、Th17比例的變化，發(fā)現(xiàn)該方治療SS的機(jī)制可以調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡。

2.2.上調(diào)水通道蛋白表達(dá)

水通道蛋白（AQP）參與水在細(xì)胞膜上的快速運(yùn)輸，AQP5是迄今為止唯一被明確顯示在唾液分泌過(guò)程中起主要作用的AQP。淚腺和唾液腺腺泡細(xì)胞頂膜上AQP5濃度的降低可以減少SS患者的淚水和唾液流量，存在抗AQP抗體患者的干燥癥狀也更為嚴(yán)重。

林青選用黃芪-丹參藥對(duì)使SS大鼠頜下腺AQP5表達(dá)上調(diào)、唾液流量增多，提示可通過(guò)調(diào)節(jié)AQP表達(dá)防治本病。

2.3.阻斷相關(guān)信號(hào)通路

2.3.1.NF-κB通路

核因子κB（NF-κB）通過(guò)影響促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，參與多種細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)，特別是免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，NF-κB在胞漿內(nèi)與抑制性蛋白IκB結(jié)合形成三聚體復(fù)合物，被刺激后，激活I(lǐng)κB激酶（IKK），導(dǎo)致IκB降解、NF-κB被激活。大量證據(jù)表明SS患者唾液腺上皮細(xì)胞具有NF-κB持續(xù)激活的特點(diǎn)，且NF-κB有抑制水通道蛋白AQP5表達(dá)的作用，證明NF-κB活化在SS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

朱福兵試驗(yàn)觀察表明復(fù)方新風(fēng)膠囊可以通過(guò)降低miR-155水平，減少對(duì)負(fù)性調(diào)控分子SC0S1的抑制，從而阻止IκB降解，促進(jìn)NF-κB降解。

2.3.2.PD-1/PD-L1通路

程序性死亡-1（PD-1）及其配體PD-Ls對(duì)T細(xì)胞受體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，SS患者唾液腺上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中PD-1與PD-L1表達(dá)上調(diào)，可啟動(dòng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制PD-L1反而增加NOD小鼠唾液腺內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量，加速SS樣病變。

3討論

大量研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以干預(yù)多條信號(hào)通路、抑制自身免疫性炎癥、上調(diào)水通道蛋白表達(dá)，從而改善患者口干眼干、乏力等癥狀，這也說(shuō)明了中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)治療SS的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但目前的中醫(yī)研究仍存在一定的局限性。未來(lái)SS的中醫(yī)藥研究仍需將中醫(yī)理論與現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的結(jié)合，進(jìn)一步探討中醫(yī)藥的作用機(jī)理，這不僅為SS的治療提供了新的策略，也為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了廣闊的前景。

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