運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病機(jī)制的研究進(jìn)展

董培海，李思琦，朱 磊

（曲阜師范大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 273100）

據(jù)報(bào)道，美國(guó)在2000年至2018年之間，中風(fēng)、艾滋病和心臟病所致死亡人數(shù)降低，而阿爾茨海默氏癥（Alzheimer's disease，AD）的死亡人數(shù)增加了146.2%。在美國(guó)，65歲以上人群的AD患病率約為10%，85歲以上人群的AD患病率約為32%，95歲以上人群的AD患病率約為50%。2019年，超過(guò)1 600萬(wàn)家庭成員和護(hù)理人員為癡呆癥患者提供了約186億h的護(hù)理。這項(xiàng)護(hù)理的價(jià)值將近2 440億美元。到2020年，針對(duì)65歲及以上癡呆癥患者的醫(yī)療保健、長(zhǎng)期護(hù)理和臨終關(guān)懷服務(wù)總付款估計(jì)將達(dá)到3 050億美元［1］。隨著中國(guó)老齡化程度增加，國(guó)內(nèi)研究人員推測(cè)［2］，到2050年，中國(guó)老年人口規(guī)模將達(dá)到4.51億，老年癡呆人口1 974萬(wàn)人。

運(yùn)動(dòng)有助于改善認(rèn)知，預(yù)防AD［3-5］。全球有三分之一的成年人未達(dá)到國(guó)際體力活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)［3，6］，據(jù)估計(jì)，全球13%的AD病例病前會(huì)缺乏運(yùn)動(dòng)，在美國(guó)和歐洲分別高達(dá)21%和31%［6］。研究指出，體育鍛煉可提高認(rèn)知能力［7］，有助于預(yù)防AD，并在一定程度上起到治療效果［3］。薈萃分析報(bào)告指出運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能和日常生活能力都有一定改善［7］。AD患者接受運(yùn)動(dòng)治療后顯示出其認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)、精神狀態(tài)和身體功能都有改善［8］。雖發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)AD有改善作用，但其潛在機(jī)制仍不確定。遺傳和環(huán)境因素，以及基因突變都會(huì)造成AD［9］。鑒于AD的多因素性，本研究旨在闡明體育鍛煉通過(guò)影響不同分子之間的復(fù)雜相互作用，來(lái)改善AD。

1 阿爾茨海默病及致病機(jī)理概述

阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的癡呆類型，約占所有老年癡呆病例的60%～70%［10］，并已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后第3大危及人類生命的疾病。AD癥狀在臨床上可以分為3個(gè)階段，即輕度AD、中度AD和重度AD［11］。在輕度AD時(shí)，健忘、迷路、交流障礙和情緒易波動(dòng)，易被忽視。中度AD時(shí)，更加健忘，時(shí)間概念與方向感丟失，洗護(hù)、進(jìn)食需要人幫助才能順利完成，行為異常，會(huì)出現(xiàn)徘徊、反復(fù)提問(wèn)、喊叫、睡眠紊亂、幻覺(jué)等。重度AD時(shí)，病人行動(dòng)和日常幾乎要完全依賴他人。造成該癥狀的機(jī)制較多，隨年齡增加機(jī)體的衰老和遺傳是主要原因。

1.1 衰老是AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素

在美國(guó)，65歲以上人群的AD患病率約為10%，85歲以上人群的AD患病率約為32%，95歲以上人群的AD患病率約為50%［1］。在AD大腦中，神經(jīng)元也表現(xiàn)出老化特征，如基因組分子完整性的失穩(wěn)，端粒長(zhǎng)度減少，表觀遺傳學(xué)特征改變和線粒體功能障礙［12］。主要機(jī)制是衰老和遺傳同時(shí)還會(huì)伴隨Aβ產(chǎn)生和清除機(jī)制之間動(dòng)態(tài)平衡的丟失以及蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，聚集和隨之而來(lái)的Aβ斑塊在細(xì)胞外積聚［13］。在早發(fā)性AD（EOAD，發(fā)病年齡小于65歲）中，這種失衡主要是由于淀粉樣蛋白生成途徑的遺傳驅(qū)動(dòng)失調(diào)導(dǎo)致Aβ的過(guò)量生產(chǎn)所致［14］。在遲發(fā)性AD（LOAD，發(fā)病年齡為65歲或65歲以上）中，大腦Aβ生成過(guò)多，清除不足帶來(lái)的總體損害［15］。

1.2 遺傳是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素

1）EOAD占所有AD病例的5%至6%，表示出明顯的遺傳性［16］。尤其是3個(gè)EOAD基因：淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）、早老1和2（PSEN1和PSEN2）。PSEN1和PSEN2為常染色體顯性性狀，表現(xiàn)出高突變性［17-19］。目前，已經(jīng)在APP，PSEN1和PSEN2基因之間記錄了300多個(gè)常染色體顯性突變［20］。但研究到目前為止，仍無(wú)法解釋大多數(shù)非家族性或散發(fā)EOAD形式患者的基因［16，21］。

2）LOAD形式是多基因調(diào)控影響，一些方法促進(jìn)了對(duì)與AD病因有關(guān)的疾病發(fā)病機(jī)理的研究，通過(guò)大規(guī)?；蚪M學(xué)研究，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），GWAS的薈萃分析和下一代測(cè)序分析（NGS），發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（APOE；染色體19q13.2位點(diǎn)）就屬于LOAD的關(guān)鍵遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因［22］。Aβ相關(guān)通路受APOE亞型差異調(diào)節(jié)。盡管遺傳因素在AD的發(fā)展中起著主要作用［1］，但仍有一些表觀遺傳修飾（例如DNA甲基化，組蛋白修飾等）會(huì)是其病因［23］。

2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)多種分子途徑對(duì)阿爾茨海默病的影響

AD致病機(jī)制是多因素的，為此進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)收集，最終確定了以下分子途徑：1）免疫系統(tǒng)；2）神經(jīng)血管單元；3）神經(jīng)元凋亡；4）神經(jīng)元信息傳遞。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以對(duì)AD有一定程度改善，而運(yùn)動(dòng)對(duì)AD改善的具體途徑仍不明了，現(xiàn)歸納分析出運(yùn)動(dòng)通過(guò)多種分子途徑對(duì)AD的改善。

2.1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)免疫系統(tǒng)對(duì)AD的影響

2.1.1 免疫系統(tǒng)與AD的關(guān)系

與AD相關(guān)密切的免疫細(xì)胞為膠質(zhì)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞包括2種亞型，即星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞，主要在神經(jīng)傳遞、突觸代謝與強(qiáng)度中起作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)突觸進(jìn)而對(duì)AD進(jìn)行調(diào)控［24］。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)損傷時(shí)起到神經(jīng)保護(hù)作用，占全部腦細(xì)胞的12%左右［25］，小膠質(zhì)細(xì)胞除了具有免疫細(xì)胞功能外，還可以通過(guò)誘導(dǎo)吞噬作用清除并提供營(yíng)養(yǎng)來(lái)維持神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，從而保護(hù)大腦。而且，它們?cè)谏窠?jīng)炎性過(guò)程中具有重要作用［26］。小膠質(zhì)細(xì)胞激活在AD的早期對(duì)清除細(xì)胞外Aβ斑塊至關(guān)重要［24］。這種激活表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，可以分為兩種激活表型M1和M2?；诩せ畹奶囟ū硇停∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可表現(xiàn)出細(xì)胞毒性或神經(jīng)保護(hù)作用［17-18］：1）M1為促炎表型，通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子（如白介素-1β（IL-1β），IL-6，IL-12）誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)因子α（TNF-α）生成［17-18］；2）M2為抗炎表型，其特征在于產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-4，IL-10和IL-13［18］。AD的共同病理特征是由Aβ斑塊和一氧化氮在內(nèi)的神經(jīng)毒性分子激活小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而會(huì)增加促炎介質(zhì)的表達(dá)（例如，IL-6，IL-1β）［27-28］。當(dāng)大量產(chǎn)生時(shí)，這些細(xì)胞毒性分子會(huì)損傷神經(jīng)元［28］。受傷的神經(jīng)元釋放出與損傷相關(guān)的因子，被小膠質(zhì)細(xì)胞識(shí)別，從而再次觸發(fā)了它們被激活。這創(chuàng)造了一個(gè)自我延續(xù)的循環(huán)，加劇了神經(jīng)退行性變，并誘發(fā)了慢性神經(jīng)炎癥狀態(tài)，從而加劇了疾病的發(fā)展［27］。除小膠質(zhì)細(xì)胞外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也被損傷或Aβ激活，分泌促炎性細(xì)胞因子（例如IL-1，IL-6或TNFα）。已報(bào)道在AD患者大腦中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ斑塊周圍大量積聚［26］。

2.1.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)免疫系統(tǒng)對(duì)AD的干預(yù)

關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響已有大量證據(jù)［29］。例如，長(zhǎng)時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)降低免疫系統(tǒng)，而中等強(qiáng)度的常規(guī)運(yùn)動(dòng)則具有有益的作用［30］。急性運(yùn)動(dòng)可以誘發(fā)氧化應(yīng)激，并促進(jìn)炎癥［19］。而經(jīng)常運(yùn)動(dòng)可以減弱炎癥反應(yīng)，并可能上調(diào)內(nèi)源性抗炎反應(yīng)［19］。事實(shí)上，運(yùn)動(dòng)已被證明可以通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和改善AD的發(fā)?。?7，31］。在AD的大鼠模型中，定期運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞從M1到M2的極化并改善了認(rèn)知功能［21］。鍛煉還增強(qiáng)在組織的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的水平［27，30］，它主要是由腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生［31］。已知BDNF可以降低細(xì)胞因子（如TNF-α）的水平，從而通過(guò)減少神經(jīng)炎癥來(lái)減輕AD癥狀［27］。一些研究表明，體育鍛煉還會(huì)減少AD中Aβ斑塊的積累和tau蛋白過(guò)度磷酸化的水平［32］。

2.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)血管單元對(duì)AD的影響

2.2.1 神經(jīng)血管單元與AD的關(guān)系

神經(jīng)血管單元維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，主要涉及神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的協(xié)同。神經(jīng)血管單元通過(guò)維持腦血流量（CBF）和調(diào)控跨越血-腦屏障（BBB）的分子運(yùn)輸，監(jiān)測(cè)腦內(nèi)部環(huán)境。BBB是一種特殊結(jié)構(gòu)，可將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍組織分開，并用于保護(hù)和調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部環(huán)境。BBB限制周炎癥介質(zhì)（例如，抗體或細(xì)胞因子）的表達(dá)，可以減弱神經(jīng)傳遞［33］。在AD大腦中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血腦屏障（BBB）通透性增加。同樣，Aβ斑塊在腦血管中的沉積可以增強(qiáng)BBB的通透性，從而導(dǎo)致腦部周圍炎癥介質(zhì)的釋放，從而增加氧化應(yīng)激。這增強(qiáng)了AD發(fā)病機(jī)理的自我延續(xù)的周期［33-34］。

神經(jīng)元損傷，神經(jīng)退行性病變或神經(jīng)炎癥通常會(huì)誘發(fā)BBB神經(jīng)血管單元的破壞。BBB完整性的喪失會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并引起繼發(fā)性炎癥，從而加劇BBB損害并導(dǎo)致其分解。BBB分解亦可促進(jìn)神經(jīng)毒性物質(zhì)的積累，BBB轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào)，炎癥，免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，紅細(xì)胞外滲以及具有神經(jīng)毒性的游離鐵（Fe2+）的釋放，可產(chǎn)生活性氧（ROS）和氧化應(yīng)激［33-34］。神經(jīng)炎致使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血腦屏障通透性［33］。通過(guò)磁共振成像評(píng)估，AD的CBF降低，已報(bào)道在大多數(shù)大腦區(qū)域，包括顳葉，額葉和頂葉［20］。此外，Aβ增加與顳葉CBF的減少有關(guān)［35］。帕夏（Pasha）等人觀察到，輕度認(rèn)知障礙患者的頸動(dòng)脈僵硬，局部腦動(dòng)脈僵硬有可能破壞CBF調(diào)節(jié)，與腦Aβ的增加相關(guān)［36］。與此相似，大腦血管病變，這是由Aβ在腦脈管系統(tǒng)中的沉積引起的，與平滑肌細(xì)胞，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的變性相關(guān)，觸發(fā)BBB破裂［34］。

2.2.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)血管單元對(duì)AD的干預(yù)

規(guī)律的運(yùn)動(dòng)會(huì)減少與內(nèi)皮細(xì)胞功能受損相關(guān)聯(lián)的一些危險(xiǎn)因素，改善血管內(nèi)皮功能［37］。由中等強(qiáng)度的急性體育鍛煉引起的內(nèi)皮功能的改善是由血管壁內(nèi)皮中血流施加的摩擦力（即剪切應(yīng)力）所致。內(nèi)皮剪切應(yīng)力刺激產(chǎn)生的血管擴(kuò)張的物質(zhì)，如一氧化氮［37-38］和增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)與激活［37］，從而促進(jìn)血管單元重建［3-4］。由一氧化氮介導(dǎo)的部分，也使內(nèi)皮細(xì)胞豐富，刺激血管生成，促進(jìn)血管修復(fù)和抑制動(dòng)脈粥樣硬化［38］。

有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善久坐的男性的局部CBF［9］。同樣，在有臨床前AD的久坐的成年人中，有氧訓(xùn)練6個(gè)月可以改善其CBF［39］，一年的有氧運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的CBF升高［35］。相比之下，在經(jīng)過(guò)16周的有氧訓(xùn)練后，輕度至中度AD患者未見(jiàn)效果［40］。有氧運(yùn)動(dòng)改善CBF可能是運(yùn)動(dòng)使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）上調(diào)，VEGF控制血管生成［38，41］，并且運(yùn)動(dòng)有利于維持血流，使氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)大腦，以供給維持腦血管完整性［42］。有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)刺激過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體γ來(lái)改善內(nèi)皮功能，后者可以增強(qiáng)脂肪組織中脂肪酸的存儲(chǔ)量，從而降低其在血流中的水平［43］。有氧運(yùn)動(dòng)還可以誘導(dǎo)乳酸的產(chǎn)生，從而通過(guò)增強(qiáng)大腦中VEGF的水平，從而促進(jìn)腦血管生成［43］。

2.3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)元凋亡對(duì)AD的影響

2.3.1 神經(jīng)元凋亡與AD的關(guān)系

神經(jīng)元凋亡是AD發(fā)病的關(guān)鍵原因［44］，神經(jīng)元凋亡可分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外2個(gè)途徑。Aβ斑塊與神經(jīng)元表面細(xì)胞受體相互作用，會(huì)刺激ROS的產(chǎn)生，并且會(huì)控制半胱氨酸蛋白酶和p53、BCL2等促凋亡基因的表達(dá)，影響線粒體膜通透性，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)在的凋亡途徑。Aβ還可以通過(guò)其促炎作用刺激外在凋亡途徑，即Aβ刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以觸發(fā)促炎性因子的釋放，如TNF-α［44］。此外，γ-分泌酶與α-分泌酶會(huì)生成無(wú)毒性的Aβ片段；而β位淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶（β-分泌酶）與α-分泌酶一起會(huì)使淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）異常裂解，會(huì)釋放有毒性的、含有可溶性氨基末端NAPP片段的Aβ片段，N-APP依次與DR6受體結(jié)合，剝奪包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在內(nèi)的生長(zhǎng)因子，激活神經(jīng)元細(xì)胞體和軸突中執(zhí)行凋亡的半胱氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶會(huì)增加線粒體通透性，致使細(xì)胞色素c釋放，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元凋亡［44］。

2.3.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)元凋亡對(duì)AD的干預(yù)

運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子濃度來(lái)調(diào)控神經(jīng)元生成與凋亡，運(yùn)動(dòng)還可動(dòng)員諸如碳水化合物和游離脂肪酸等底物的代謝來(lái)影響能量平衡［45］。如前所述，體育鍛煉可降低激活小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)程中釋放的TNF-α等細(xì)胞因子的水平［27，45］。此外，運(yùn)動(dòng)可減少AD標(biāo)志物Aβ斑塊的積累［5，32］。多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)可提升的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)存活和發(fā)生［5，42］。有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)增加端粒結(jié)合蛋白的表達(dá)，降低凋亡調(diào)節(jié)因子的含量，從而防止細(xì)胞衰老［46］。

2.4 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)元信息傳遞對(duì)AD的影響

2.4.1 神經(jīng)元信息傳遞與AD的關(guān)系

突觸中蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致突觸功能異常，這與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如AD［47］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）含量低時(shí)，神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)支撐可能不足，甚至喪失，進(jìn)而影響神經(jīng)元存活率和突觸可塑性［45］。突觸可塑性是是指神經(jīng)細(xì)胞間的連接，即突觸，其連接強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性。突觸功能障礙或者喪失，還與AD記憶喪失有直接關(guān)系［47-48］。在AD的動(dòng)物模型中，突觸功能受損是淀粉樣蛋白斑塊增加和神經(jīng)細(xì)胞死亡直接原因［45］。Aβ蛋白斑塊堆積也會(huì)降低鄰近神經(jīng)元可塑性，還會(huì)導(dǎo)致突觸功能受損，進(jìn)而使突觸功能完全丟失［47-48］。

大腦Aβ沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化是AD主要的病理生理標(biāo)志，兩者受膽堿能神經(jīng)元和皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)支配［49］。幾乎在所有AD患者基底前腦（basal forebrain，BF）中都可檢測(cè)到神經(jīng)元膽堿能丟失，BF膽堿能主要發(fā)送到海馬和大腦皮質(zhì)用于信息傳遞［50］。在皮質(zhì)中乙酰膽堿（ACh）膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AChE）酶的活性顯著降低，甚至耗竭，提高這幾種酶活性，對(duì)改善AD有一定幫助［51］。AD中膽堿能系統(tǒng)形成了一個(gè)惡性循環(huán)，加重病情。AD病情加重與膽堿能耗竭有關(guān)，這加劇了Aβ和其他神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而增加了膽堿能軸突投射的缺陷，tau蛋白也因此過(guò)度磷酸化［49］。Aβ與受體結(jié)合，在突觸中的積累，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，并會(huì)阻礙了神經(jīng)遞質(zhì)的重新捕獲，并增加了tau蛋白的磷酸化。

2.4.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)神經(jīng)元信息傳遞對(duì)AD的干預(yù)

體育鍛煉能調(diào)節(jié)許多與突觸可塑性有關(guān)的信號(hào)通路，但確切的機(jī)制尚不清楚。Garcia-Mesa及其同事將運(yùn)動(dòng)與AD小鼠模型中的突觸可塑性和認(rèn)知功能聯(lián)系在一起［52］，研究使用體內(nèi)電生理學(xué)記錄的方法，記錄接受6個(gè)月輪轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的AD小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層的突觸傳遞和可塑性，發(fā)現(xiàn)該運(yùn)動(dòng)能改善突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用（LTP）。Liu及其同事［53］的研究結(jié)果相似，在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，跑步機(jī)鍛煉可以減少LTP的降低，并增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力。令人意外的是，這種保護(hù)作用在17個(gè)月大的APP/PS1小鼠中仍然明顯，17月齡階段的小鼠腦內(nèi)有大量Aβ斑塊沉積［54］，可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)似乎可通過(guò)調(diào)節(jié)突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用來(lái)改善AD。

從機(jī)理的角度來(lái)看，運(yùn)動(dòng)會(huì)促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生［3，5］和突觸可塑性改變［3］，增加突觸和神經(jīng)元上受體的數(shù)量［42］。AD大鼠早期會(huì)表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和短期記憶不足，并在海馬CA1區(qū)的LTP降低，研究發(fā)現(xiàn)，中度跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可以改善學(xué)習(xí)和記憶的不足以及LTP降低［55］。運(yùn)動(dòng)還可刺激機(jī)體產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如BDNF。BDNF通過(guò)原肌凝蛋白激酶受體B以調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性［41，45］，從而改善認(rèn)知功能。其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的水平也會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)而增加，例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子［41］。體育鍛煉會(huì)影響相關(guān)的認(rèn)知功能，增加神經(jīng)遞質(zhì)水平，如乙酰膽堿，去甲腎上腺素或血清素［45］。這種增加會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白之間的合作，進(jìn)一步加速神經(jīng)發(fā)生，以改善認(rèn)知［45］。

3 小結(jié)與展望

通過(guò)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)幾種參與AD的分子途徑發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可影響膠質(zhì)細(xì)胞以清除AD中過(guò)多的Aβ，并增強(qiáng)突觸可塑性，使信息傳遞得到加強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)使血管單元正常，給予神經(jīng)元充足營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而減少了神經(jīng)元凋亡。可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)是延緩AD發(fā)展的有效方式。但運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的機(jī)制過(guò)于復(fù)雜，猜測(cè)不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)AD改善會(huì)通過(guò)不同機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，有待進(jìn)一步研究。且本研究未對(duì)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)氧化應(yīng)激、代謝和基因方面展開討論，可深入探討運(yùn)動(dòng)的潛在機(jī)制。