銀屑病的治療現(xiàn)狀及藥物研究的新進(jìn)展

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院（301700）喬福萌

銀屑?。≒soriasis）是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，影響0.5%～1%的兒童和2%～3%的成人[1]。該病呈雙峰分布，第一高峰出現(xiàn)在20～30歲，第二高峰出現(xiàn)在50～60歲。該病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但認(rèn)為是多因素相互作用造成的，其中遺傳易感性、免疫紊亂、環(huán)境因素及皮膚屏障損傷等在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。銀屑病的主要信號(hào)通路包括TNF-α、IL-23和IL-17。局部藥物用于治療輕度，全身常規(guī)療法用于治療中重度疾病。如果對(duì)上述治療沒(méi)有反應(yīng)，或出現(xiàn)不耐受/禁忌證，則應(yīng)使用新的靶向藥物。銀屑病免疫遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生了個(gè)性化的藥物治療新策略[2]。

1 局部治療

1.1 傳統(tǒng)外用藥 包括水楊酸、蒽林以及焦油制劑等[3]，其具有一定抗炎作用以及角質(zhì)剝脫的作用，但是治療后或多或少地有一些刺激作用，因此患者的依從性始終是一個(gè)問(wèn)題。

1.2 潤(rùn)膚劑 銀屑病的發(fā)生、發(fā)展與皮膚屏障功能受損有密切關(guān)系。表皮屏障功能降低的人群更容易受到致敏原的影響而引起炎癥、表皮增生等[4]。銀屑病患者的表皮屏障功能降低，其皮損部位透皮失水率較正常皮膚增高3～5倍，且銀屑病急性期皮損部位失水率明顯高于穩(wěn)定期。其原因主要有：①皮損部位蛋白激酶減少，分化蛋白（包括外皮蛋白以及兜甲蛋白）的二聚體、單聚體減少?gòu)亩龈呤?；②板層小體具有為角質(zhì)層輸送脂質(zhì)及相關(guān)酶的作用，由于銀屑病皮損部位的板層小體分泌失常，膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)缺乏而增高失水率，造成皮膚的屏障功能損害；③表皮脂質(zhì)代謝在很大程度上影響著表皮的屏障功能，表皮脂質(zhì)有神經(jīng)酰胺、脂肪酸以及膽固醇等，脂質(zhì)的量以及性質(zhì)的改變都會(huì)對(duì)皮膚的屏障功能造成影響。銀屑病患者的皮損部位存在異常神經(jīng)酰胺代謝，與正常組織相比，神經(jīng)酰胺酶明顯降低，由此造成神經(jīng)酰胺減少而影響到脂質(zhì)代謝，進(jìn)而影響表皮屏障功能[5]。

潤(rùn)膚劑可以減少經(jīng)皮水的丟失，減輕損傷，保護(hù)皮膚，從而促進(jìn)皮損部位的修復(fù)。潤(rùn)膚劑的脂質(zhì)能夠補(bǔ)充脂質(zhì)從而促進(jìn)修復(fù)，其有助于提高皮膚含水量從而提高皮膚彈性。其種類(lèi)較多，患者可結(jié)合自己的喜好選擇。對(duì)皮膚無(wú)刺激性且藥性溫和的潤(rùn)膚劑在銀屑病的治療中能發(fā)揮良好的輔助作用，同時(shí)還可以使用潤(rùn)膚劑來(lái)稀釋那些刺激性較強(qiáng)、濃度較高的外用藥。冬天紫外線照射減少、氣候干燥，潤(rùn)膚劑能起到減少脫屑、止癢的作用，這對(duì)控制病情具有良好的效果。

1.3 維A酸類(lèi) 其可恢復(fù)表皮細(xì)胞的分化以

及增生，讓皮膚的炎癥反應(yīng)得到改善，但是有一定光毒性以及局部刺激。他扎羅汀是第三代維A酸類(lèi)藥物，當(dāng)前已經(jīng)在18歲以上的成人銀屑病的治療中得到應(yīng)用，且臨床研究證實(shí)其應(yīng)用效果良好[6][7]。

1.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前各年齡階段銀屑病患者局部用藥的首選藥物，其能明顯提高治療效果。糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)兒童發(fā)育帶來(lái)一定負(fù)面影響，因此必須重視其應(yīng)用于兒童銀屑病的安全性。盡管當(dāng)前尚缺乏大規(guī)模的關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療兒童銀屑病的研究，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這一療法同樣可應(yīng)用于兒童患者中[8]。除了掌跖以外，通常不建議將強(qiáng)效、超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于兒童的治療中，且對(duì)連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間要進(jìn)行嚴(yán)格控制，連續(xù)使用不能超過(guò)2w。

1.5 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 吡美莫司、他克莫司都屬于此類(lèi)藥物，其對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶具有抑制作用從而將T細(xì)胞活化、增殖以及IL-12的產(chǎn)生進(jìn)行抑制[9]。兒童特應(yīng)性皮炎也可以使用此類(lèi)藥物，其治療效果良好，兒童也可以使用。面部輕度瘙癢是主要不良反應(yīng)。

1.6 維生素D3衍生物 骨化三醇、他卡西醇、卡泊三醇都屬于此類(lèi)藥物，其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞分化具有誘導(dǎo)作用，對(duì)增生則具有抑制作用[10]。兒童對(duì)此類(lèi)藥物的耐受性良好，長(zhǎng)期使用未見(jiàn)皮膚萎縮、變薄等，常見(jiàn)面部以及四肢屈側(cè)局部刺激。

2 系統(tǒng)治療

2.1 維A酸類(lèi) 維A酸具有抗炎以及調(diào)節(jié)免疫的作用，其對(duì)表皮細(xì)胞異常角化具有抑制作用。維A酸類(lèi)應(yīng)用于中度、重度銀屑病的臨床治療中的效果值得肯定，與尋常型銀屑病相比，其對(duì)紅皮性以及膿皰型銀屑病的效果更加顯著[11]。

2.2 甲氨蝶呤（MTX） MTX治療銀屑病的安全性相對(duì)其他藥物較高，且能取得理想的治療效果，該藥物主要應(yīng)用于那些經(jīng)過(guò)其他系統(tǒng)治療或者外用藥治療后效果不理想的銀屑病患者[12]。MTX屬于葉酸還原酶抑制劑的一種，其對(duì)四氫葉酸的合成發(fā)揮抑制作用從而取得抑制細(xì)胞分裂的效果，除此之外其可以抑制組胺引起的炎癥反應(yīng)以及抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，因此，該藥物具有抗增殖、抗炎以及抑制免疫的作用。

2.3 環(huán)孢素A 其屬于選擇性細(xì)胞免疫抑制劑的一種，對(duì)人體的防御能力造成的影響較小。該藥物對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化初期發(fā)揮作用，對(duì)IL-2生成具有抑制作用，可抑制淋巴細(xì)胞生成干擾素，該藥物在常規(guī)治療效果不明顯的泛發(fā)型斑塊型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病以及膿皰型銀屑病中均應(yīng)用廣泛[13]。有研究者發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A治療重癥銀屑病的臨床療效與MTX的療效相仿，但是前者能在較短時(shí)間內(nèi)控制患者的臨床癥狀及體征，且不會(huì)對(duì)肝功能造成較大影響[14]。

3 生物治療

3.1 抑制T細(xì)胞活化制劑 阿法西普以及依法利珠都是常用的銀屑病治療藥物。阿法西普可結(jié)合T細(xì)胞的共刺激分子CD2而對(duì)T細(xì)胞的活化發(fā)揮刺激作用，從而誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡。大量研究證實(shí)[15]，阿法西普是中度、重度斑塊型銀屑病的有效治療藥物，其常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括皮膚瘙癢、流行性感冒、鼻咽炎、頭痛以及上呼吸道感染。與其他生物制劑相比，阿法西普的療效相對(duì)持久，但是其缺陷在于有效率較低，起效相對(duì)緩慢，因此其前景受限。

依法利珠可活化T細(xì)胞，能阻斷T細(xì)胞遷移到外周皮膚組織，阻斷T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。其對(duì)銀屑病的治療效果顯著，但是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)該藥物用藥后患者更容易發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML），PML為罕見(jiàn)的病毒感染性其病，其進(jìn)行性侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有較高死亡率。

3.2 拮抗THF-a制劑 英利昔單抗可結(jié)合細(xì)胞膜表面的TNF-a，阻斷TNF-a結(jié)合受體P57、P55蛋白從而引起TNF-a的生物活性喪失[16]。其多按照5mg/kg確定劑量，通過(guò)靜脈點(diǎn)滴的方式給藥，按照0、2、6w的間隔給藥，之后每間隔8w一次。臨床證實(shí)，其應(yīng)用于重度銀屑病的治療中的療效好、起效快，甚至可以與阿維A酯、環(huán)孢菌素相媲美。

阿達(dá)木單抗可特異性結(jié)合TNF-a，由于其免疫源性較低，因此，其更少刺激機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體。有研究者對(duì)生物制劑無(wú)效、其他系統(tǒng)療法無(wú)效的難治性重型銀屑病患者使用阿達(dá)木單抗治療，結(jié)果顯示，療效顯著。

伊那西普可結(jié)合TNF-β及TNF-α，從而引起其生物活性喪失。伊那西普通常按照50mg皮下注射的方式給藥，每周治療2次，3個(gè)月后維持劑量，每周給予1次。其在能取得良好的治療效果的同時(shí)，還有助于減輕銀屑病患者的疲勞感，改善患者的抑郁情緒。

3.3 Tildrakizumab單抗 Tildrakizumab單抗是一種用于治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的單克隆抗體。在美國(guó)和歐盟，它被批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊型銀屑病患者。Tildrakizumab被設(shè)計(jì)用于阻斷白細(xì)胞介素-23（IL-23）。白細(xì)胞介素-23是一種在管理免疫系統(tǒng)和自身免疫疾病中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。已有多個(gè)高水平前瞻性臨床對(duì)照研究評(píng)價(jià)Tildrakizumab的臨床療效，大多數(shù)研究均認(rèn)為，Tildrakizumab單抗是治療中重度銀屑病的一種有效、安全的藥物。

4 展望

銀屑病系統(tǒng)治療有較多不良反應(yīng)。外用藥物主要為皮質(zhì)類(lèi)固醇，其不容易治愈，容易反復(fù)發(fā)作且容易依賴(lài)。潤(rùn)膚劑可修復(fù)皮膚屏障功能，改善患者的主觀癥狀，可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，減少藥物使用。