巨細胞病毒　漫長的告別

張雨晨

繪圖/ 一張

（一）下城幽靈

伙計，在我介紹這個故事的主角之前，咱們得先明確一件事。

在這個名為“機體”的世界里，其實充滿了“非我族類”的家伙，根本不像我那些光鮮亮麗、高高在上的長官們以為的那樣“純凈”。

在這個世界的犄角旮旯里，都或明或暗地生存著許許多多不屬于我們的異族。雖然作為機體免疫系統(tǒng)的一員，我本該與這些家伙不共戴天。但漫長的演化早就讓我，還有那些同樣戰(zhàn)斗在一線的榆木腦袋“正規(guī)軍”同事們，都領悟了一些妥協(xié)的藝術(shù)，對這些混居在我們之中的異類睜一只眼閉一只眼。

只要他們別給我們搞大新聞。

巨細胞病毒結(jié)構(gòu)圖

科學知識點

自然殺傷細胞

Natural killer cell，簡稱NK細胞，是機體免疫系統(tǒng)中一種相對獨立的免疫細胞，不依賴系統(tǒng)中其他細胞緊密協(xié)助，就能較為獨立地完成對目標的選取、記憶與殺傷。可通過貼近目標細胞、分泌穿孔素或腫瘤壞死因子進行非專一性細胞殺傷。在腫瘤免疫監(jiān)視等功能中扮演重要角色。

科學知識點

定植微生物

大約有500～1000種微生物（病毒不計）在人體表面與內(nèi)部正常定植，以細菌為主，還有少量真菌和古菌。以目前的研究估計，這些微生物的總數(shù)，比人體的細胞數(shù)還多出30%左右。這些微生物自人類出生后兩年，便與人體形成了基本的共生平衡，并能根據(jù)身體部位、年齡階段、生存狀態(tài)的分別，進一步發(fā)展出帶有明顯個體差異的生態(tài)，其種類、分布、密度和活性都不盡相同。此外，這些體內(nèi)定植微生物群體的活動與代謝產(chǎn)物，也會影響人體的健康。

巨細胞病毒

Cytomegalovirus，簡稱CMV，是皰疹病毒科（Herpesviridae）的一個屬。天然宿主是靈長類動物，屬內(nèi)的各種病毒能分別感染人類、黑猩猩、紅毛猩猩、恒河猴、夜猴等多種靈長類。在臨床中，巨細胞病毒一般特指感染人類的人巨細胞病毒（Human cytomegalovirus HGMV），也被稱為HHV-5。此外，巨細胞病毒屬有一個關系的鄰近鼠的巨細胞病毒屬，專門感染和靈長類同屬靈長總目的嚙齒類動物。

和其他皰疹病毒一樣，巨細胞病毒是DNA病毒，結(jié)構(gòu)也大同小異，外部是磷脂雙分子層包膜（ Envelope）內(nèi)襯由病毒蛋白和mRNA組成的被膜（Tegument），內(nèi)部則是二十面體的蛋白質(zhì)衣殼，核心遺傳物質(zhì)是雙鏈DNA，平均直徑為150～200nm，在病毒中算是尺寸中等偏大的（作為對比，新冠病毒直徑只有80～120nm）。值得一提的是，巨細胞病毒擁有感染人類的病毒中最大的基因組（終240kb），編碼數(shù)百個蛋白，比如人類巨細胞病毒的不同亞種就可分別編碼至少165～208個蛋白。

巨細胞病毒的發(fā)現(xiàn)

巨細胞病毒最早是由德國病理學家雨果·里伯特（Hugo Ribbert）于1881年發(fā)現(xiàn)。當時他在嬰兒的細胞中發(fā)現(xiàn)了細胞核增大的細胞。在1956年到1957年間，科學家托馬斯·赫克爾·韋勒（Thomas Huckle Weller）等人先后獨立分離出了這種病毒，并根據(jù)它對細胞的影響將其命名為“巨細胞病毒”。1990年，人類巨細胞病毒基因組初稿發(fā)表，是當時最大規(guī)模的連續(xù)基因組測序。

所以嘛，當我第一次見到巨細胞病毒的時候，其實沒太在意。她就像其他皰疹病毒一樣，在游離狀態(tài)時，會用一層奪取自上一個倒霉宿主細胞的包膜將自己的本體裹得嚴嚴實實。要不是這層包膜上有一些病毒特有的糖基化蛋白尖刺，一般人猛一看還真沒法確定這個囊泡一樣的小東西究竟是不是自己人呢。

雖說病毒確實也是我們該警惕的東西，但是說實話，這些幽靈一樣的玩意兒實在防不勝防，而且并不總會對人體造成明顯的危害。此外我的專長是細胞免疫，對付病毒的主要辦法是等病毒感染了細胞以后，再直接用穿孔素“處理”掉被病毒感染的“喪尸細胞”。而我又不像接到指令后的T細胞們那么鐵石心腸，對原本的自己人痛下殺手總還是有點顧慮的。

簡單來說，巨細胞病毒就像一個披著拼布花斗篷、拖著大包小包的旅行者，除了行李特別多之外，其實沒什么特別的。

靠著那一身偽裝性很強的花斗篷，巨細胞病毒像幽靈一樣混跡于機體內(nèi)的蕓蕓眾生之中，在機體內(nèi)悄然擴散，廣泛地感染很多細胞。不過即便感染了細胞，她也會傾向于長期處于潛伏隱性感染的狀態(tài)。在十幾億年的演化中，很多病毒都學會了這樣低調(diào)行事的生存之道。

對于這樣微妙的共存狀態(tài)，我也是睜一只眼閉一只眼的。

（二）靜水暗流

在好長一段日子里，我甚至和巨細胞病毒混成了朋友。

嚴格來說，是和被她感染的單核細胞同事成了朋友。

在人體內(nèi)，巨細胞病毒雖然到處流浪，但最喜歡感染的還是各種黏膜上皮細胞與單核細胞。那個單核細胞朋友，就是一個被巨細胞病毒感染的倒霉蛋。

我最早和她混熟，還是在她剛來這邊沒多久就誘發(fā)了一次單核細胞增多癥之后。不過那次風波本身并不厲害，甚至還沒輪到本人親自出手，就已經(jīng)被我那些當時還頗為盡職盡責的免疫系統(tǒng)同事們料理妥當了。

所以，巨細胞病毒在感染了單核細胞以后，倒也安分，只是把自己的遺傳物質(zhì)往宿主細胞的DNA上一拼，然后就徹底蟄伏起來了。

科學知識點

巨細胞病毒對細胞的感染

巨細胞病毒通過包膜表面的病毒糖蛋白與宿主細胞表面負責介導胞吞的受體結(jié)合，完成進入細胞的過程。之后，它會把自己的雙股DNA序列插入到宿主的DNA上，內(nèi)部的大量基因隨后會按照時序進行調(diào)控表達。雖然巨細胞病毒會用自帶的遺傳片段，為自己的功能DNA聚合酶編碼，但依然要利用宿主細胞的RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄其所有的基因。

經(jīng)過科學研究發(fā)現(xiàn)，巨細胞病毒在病毒中堪稱龐大的基因組，即使被刪去75%的基因，仍然可以正常產(chǎn)出具有感染能力的新一代病毒。因為其中的大部分基因，其實都用來回避宿主免疫系統(tǒng)、安全進入潛伏期的額外功能性基因。此外，巨細胞病毒的啟動子（基因片段上用于標記轉(zhuǎn)錄開始的信息片段）很強，可以在基因工程中，被科學家用作感染哺乳動物細胞的載體的啟動子。

科學知識點

巨細胞病毒的傳染傳播及癥狀

巨細胞病毒主要感染單核細胞與上皮細胞（比如血管內(nèi)皮細胞）。最初的感染通常是無癥狀的，隨后是一種長期的、不明顯的感染，在此期間病毒駐留在單核細胞中（潛伏性感染），幾乎不會在健康人體中引起可檢測的損傷或臨床疾病。因此該病毒的傳播非常廣泛，在發(fā)達國家中60%～70%的人會被感染，而在發(fā)展中國家，則幾乎100%的人都曾被其感染。

巨細胞病毒的具體傳播方式不詳，但推測主要為基于體液的接觸性傳播（如血液、尿液、唾液、眼淚等），也可以從受感染的母親直接傳染給未出生的孩子。

在所有的皰疹病毒中，人巨細胞病毒攜帶了最多的基因，專門用于偽裝自己、逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，成為免疫系統(tǒng)的持久負擔。但在顯微鏡下，巨細胞病毒感染可以通過核內(nèi)包涵體被證實。在H&E染色中，包涵體染成深粉色，形成類似“貓頭鷹眼”的特征性結(jié)構(gòu)。

不過，巨細胞病毒的大多數(shù)感染從未被臨床診斷，因為病毒通常只產(chǎn)生很少的（如果有的話）癥狀，并傾向于在沒有癥狀的情況下間歇地重新激活。被巨細胞病毒感染的人會產(chǎn)生對這種病毒的抗體，這種抗體會在人體內(nèi)持續(xù)終生。

對免疫功能活躍的成年人，巨細胞病毒有可能導致單核細胞增多癥，但癥狀與EB病毒引發(fā)的同類病癥不完全一樣，通常缺乏頸部淋巴結(jié)腫大和脾腫大的跡象。此外，近期的醫(yī)學研究提示，潛在的巨細胞病毒持續(xù)感染，可能會給機體增加一些心血管疾病和癌癥的風險。

至于我和這種外來病毒交朋友的另一個原因，則是因為巨細胞病毒是一種極其常見的病毒，在這個機體所生存的國度，一大半的成年人都會被她所感染。因此只要她不亂來，我也樂得清閑。我與她井水不犯河水，后來甚至會沒事找她聊聊天，聽她講講外面的新鮮事。

據(jù)她所說，她的先祖是在機體間一次浪漫的擁吻中來到這里的。對此我將信將疑，但也沒法反駁。雖然我們一直沒有完全搞清楚巨細胞病毒神出鬼沒的傳染方式，但各種體液都是很有可能的傳染途徑。

總之，除了一開始那次不大不小的風波，我和這位外來的新朋友一直相安無事。那些偶爾敲打敲打她，免得她不老實的任務，也主要由我那些恪盡職守的同僚們代勞了。

（三）夜幕降臨

可惜好景不長，我這個損友的行為終于還是越界了。

原因很簡單，就像你現(xiàn)在看到的那樣，我們敬愛的T細胞部門被HIV滲透了。一開始，HIV也只是像巨細胞病毒這樣潛伏在T細胞群體之中，慢慢傳染擴散。但到了某個節(jié)點以后，HIV就開始了謹慎但不可逆的破壞活動。

往日成群結(jié)隊巡邏的T細胞們不見了，需要他們的時候也不見人了。

HIV用漫長的滲透，一舉把T細胞整個大隊都腐化了。我對T細胞中要好的幾個發(fā)出過警告，但他們都被灌足了迷魂湯，再也聽不進我的話了。

隨著免疫系統(tǒng)被釜底抽薪，各路平時老老實實夾著尾巴做人的定植微生物都開始不老實了。從那時起，我就不敢再隨便給自己放假開小差了。但那又有什么用呢，大廈將傾，我一個NK細胞，除了有能耐不同流合污以外，別的什么都做不了。

我甚至有點羨慕起那些被HIV腐化的T細胞了，起碼他們還能在醉生夢死里了卻殘生。而我卻只能清醒地痛苦著，眼看末日毀滅的征兆越發(fā)明顯。

巨細胞病毒就是這會兒開始發(fā)難的。

有一天我實在撐不住了，就想著去找我的單核細胞朋友聊天解悶。找到它時，才發(fā)現(xiàn)它內(nèi)部的巨細胞病毒已經(jīng)脫離潛伏狀態(tài)，開始大規(guī)模增殖了。那個單核細胞，已經(jīng)被內(nèi)部不斷增殖、溢出的病毒折騰得根本認不出原樣了。

我意識到，完蛋了。

科學知識點

巨細胞病毒離開宿主細胞

當結(jié)束潛伏后，巨細胞病毒會利用宿主細胞的遺傳工具完成表達與組裝。之后通過“核出口（Nuclear egress）”穿出細胞核，再通過“出芽（Budding）”離開宿主細胞。

核出口：原本是細胞核用于排出大小超過核孔復合體轉(zhuǎn)運能力的物質(zhì)的機制，即病毒先與內(nèi)膜結(jié)合并帶走一塊形成包膜，然后以此包膜融入外膜，成功穿出核膜。

出芽：病毒顆粒與特定區(qū)域的細胞膜結(jié)合，將糖基化病毒包膜蛋白插入細胞膜，最后帶走一塊細胞膜作為病毒的包膜。當病毒大規(guī)模增殖時，這樣的出細胞方式會導致宿主細胞耗盡細胞膜。同時，高速增殖的巨細胞病毒會破壞宿主細胞的細胞骨架結(jié)構(gòu)，導致細胞增大。

科學知識點

巨細胞病毒的危害

在健康人體中，巨細胞病毒感染幾乎無癥狀（潛伏性感染），但對于HIV患者、器官移植接受者或新生兒等免疫低下者，其感染則會致病甚至致命。對于免疫功能低下的成年人，巨細胞病毒可以導致肝炎（暴發(fā)性肝功衰竭）、視網(wǎng)膜炎、結(jié)腸炎、肺炎、食道炎、多發(fā)性神經(jīng)根脊髓?。℉IV時機會致病，可導致下肢感覺異常、反射異常、尿潴留）、橫貫性脊髓炎和亞急性腦炎等多種疾病。在HIV感染者中，人巨細胞病毒的感染程度被視為一種定義艾滋病進程的參考指標，其異常活躍表明T細胞數(shù)量已降至較低水平。不過即便在健康狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)的很大一部分也會參與對巨細胞病毒感染的控制，這相當于在持續(xù)消耗著機體免疫系統(tǒng)的資源。

“你終于露出真面目了?！蔽以噲D用不咸不淡的語調(diào)掩蓋內(nèi)心的痛苦。

“啊，也不能這么說吧?！睂Ψ降故呛芴谷唬拔覀儗C體的感染，可是一直沒少給你們添麻煩呢。只是咱們兩邊彼此形成默契，所以整體上相安無事而已。如今你們這邊被HIV滲透腐化，卻要反過來怪我們嗎？”

“你這樣的家伙我最近見多了?！彪S著T細胞部隊的逐漸崩潰，各種平時看著人畜無害的定植微生物全都開始趁亂搞事了。當然我對他們也沒什么深仇大恨，畢竟這些行為也是他們固有行為的一部分。

“所以呢，你打算把我怎么辦？”對方拋開一直以來小心謹慎的姿態(tài)，有恃無恐地問道，“身為好友，提醒你一下，我現(xiàn)在能干的壞事可是很多很多的哦。”

（四）最終的告別

“那我不能放你走了?！蔽覍⒆约恨D(zhuǎn)入了公事公辦的獵殺模式。

“朋友，請讓開，我要和HIV一起，去感染這個宿主的孩子，再見了。”對方用單核細胞的聲音說道。

“我……唯獨不允許你再去禍害新的生命?！笔堑模巯挛宜诘娜梭w可能確實在劫難逃，就算及時治療也不可能回到往日的好時候了，但要去感染新的生命，那就徹底越過我那自以為已經(jīng)很模糊的底線了。

我掏出裝滿穿孔素的手槍，抵住了她。

“如果你還當我們是朋友，那就不要去。”我痛苦地說。每次用穿孔素“處決”被病毒感染的細胞時，我心里都會有點不好受。

“但這就是我的天性?！睂Ψ接挠牡卣f著，“我珍視我們之間的情誼，但我也不能背叛我自己的本能。再說了，就算我不去，還有那么多我的同胞呢，你能把他們都攔下來嗎，我的大偵探？”

“你誤會我們NK細胞了?！蔽业ǖ鼗貜偷溃M量讓語氣顯得冷酷和輕描淡寫，“我們這些散兵游勇，從來都是只會用這點鼠目寸光管管眼前事的。就算明天世界毀滅，我也會繼續(xù)當好這最后一天的偵探?！?/p>

“啊，末日時分最后僅存的高尚與英雄?！睂Ψ桨朕揶戆胝J真地評價道，“我會在新世界里懷念你的?！?/p>

“你走不了。你的同胞也許會到達新世界，但你不會?！?/p>

“是嗎？”對方的外貌突然發(fā)生了一些改變，就如同從行李箱里翻出一個面具然后戴上一樣。

我呆住了。

這世上總會有至少那么一張面孔，是你無法對其扣動扳機的。

科學知識點

巨細胞病毒對兒童的危害

巨細胞病毒是最常傳播給發(fā)育中胎兒的病毒，也是現(xiàn)代化國家內(nèi)出生缺陷最主要的病毒原因。先天性HCMV感染是兒童耳聾、學習障礙和智力殘疾的主要傳染原因，主要發(fā)生于母親在懷孕期間遭受原發(fā)性感染時，概率達干分之五。在這其中有5%發(fā)展為多重障礙，另5%發(fā)展為大腦鈣化，其余感染者在成長中也會面臨認知與運動障礙的風險。

科學知識點

巨細胞病毒的逃逸機制

巨細胞病毒編碼一種名為UL16的蛋白質(zhì)，以進行針對NK細胞應答的免疫逃逸。它與NK細胞激活受體NKG2D的配體ULBP1、ULBP2和MICB結(jié)合，阻止其表面表達。這些配體通常在細胞應激時（比如被病毒感染）上調(diào)，而通過阻止它們的上調(diào)，巨細胞病毒可以防止其宿主細胞被NK細胞殺傷而死亡。

“那么，我走了?！睂Ψ揭娢毅对谠?，便不再逗留，與我擦肩而過，“再見，我的朋友。”

我轉(zhuǎn)過身，絕望地用槍指向她的背影。

但我最后也沒能對著她扣下扳機，只能眼睜睜地看著她轉(zhuǎn)過身來向我做了最后的告別，隨后融入滾滾血流之中。

這就是我的故事。如今，機體在及時的藥物治療下，狀態(tài)倒也慢慢恢復了一些，看起來末日一時半會還不至于降臨。而我所在機體的孩子，也因為得到了及時的阻斷保護，健康地誕生了。我那個巨細胞病毒朋友，大概早就在阻斷治療中被消滅了。

總之，一切雖然不夠好，但也不太糟，就像生活本身那樣?？晌覅s總覺得，自己心中的一部分永遠留在了那一天，自此離我而去。

不過這也沒什么吧？

畢竟生命本身，就是一場漫長的告別。