先天性心臟病眼底改變及手術風險預測研究進展

李聰 鐘娉婷 楊小紅

1廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院，廣東省眼病防治研究所（廣州510080）；2華南理工大學醫(yī)學院（廣州510000）；3汕頭大學醫(yī)學院（廣東汕頭515041）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是先天性畸形中最常見的一類，它是由于胚胎發(fā)育時期心臟或大血管的形成障礙或發(fā)育異常所致的畸形，全球約1%的活產(chǎn)嬰兒受其影響［1］。在我國，CHD患兒占出生活嬰的0.4%～1%，每年新增CHD患者可高達15～20萬［2］。手術是治療CHD的主要手段，近幾年，由于CHD治療和干預措施的顯著改善，90%以上的患兒有望生存至成年。但CHD心臟手術類型眾多，預后參差不齊，如果能在術前進行手術風險評估，采取針對性措施，將極大改善患者預后，提高患者生存質(zhì)量。手術風險評估一直是心外科關注的焦點。研究顯示微循環(huán)灌注不足可預測CHD患者術后并發(fā)癥的發(fā)生［3］，但目前微循環(huán)評估集中于舌下和皮膚的微循環(huán)，存在代表性不強、易受環(huán)境影響等不足。眼底作為人體唯一可直視的活體血管窗口，可較好地反映全身微循環(huán)狀態(tài)，是觀察全身微循環(huán)的重要媒介。此外，眼底微循環(huán)監(jiān)測手段無創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟，使眼底微循環(huán)在CHD手術相關研究中具有巨大的潛力。本文主要介紹CHD患者眼底表現(xiàn)、眼底微血管改變與心血管疾病的關系及CHD手術風險預測研究進展，旨在為CHD手術預后預測研究提供參考。

1 CHD患者眼底改變

CHD是一種復雜的、異質(zhì)性的疾病，可引起包括腎臟、眼睛等多器官的損害［4-5］。VILELA等［6］進行的一項Meta分析顯示眼部癥狀在CHD患者中并不少見，發(fā)生率可高達32.5%。其中，最常見的病變是眼底血管的迂曲、擴張，這種改變在紫紺型CHD中尤為顯著。紫紺型CHD患者的心臟存在右向左異常分流，不飽和的靜脈血直接進入體循環(huán)，引起全身低氧血癥。而視網(wǎng)膜是全身耗氧量最大的組織之一，對缺氧較為敏感。因此，紫紺型CHD患者全身嚴重低氧血癥會嚴重影響視網(wǎng)膜的微循環(huán)。

CHD患者視網(wǎng)膜血管的迂曲、擴張并不會明顯影響患者的視力。其他少見病變，如視網(wǎng)膜出血、視盤水腫、視網(wǎng)膜中央動脈或靜脈阻塞，對視力的影響較為嚴重。目前關于CHD眼底改變的深層次發(fā)病機制尚不完全清楚，以下幾個假說可能解釋其原因。首先，血管內(nèi)皮生長因子可介導內(nèi)皮細胞極性的改變。當視網(wǎng)膜缺血缺氧時，血管內(nèi)皮生長因子水平升高，影響內(nèi)皮細胞分裂方向，使視網(wǎng)膜動脈伸長、靜脈擴張［7］。其次，全身低氧血癥會引起機體代償性的紅細胞增多，血管剪切應力增加。在迂曲的血管中，這種剪切應力增加最明顯，可增加一氧化氮的生成，進一步擴張血管。最后，一些研究顯示CHD患者存在全身血管內(nèi)皮功能障礙［8］，影響視網(wǎng)膜血管的自我調(diào)節(jié)功能。隨著眼科新型可量化的高分辨率成像技術如光學相干斷層掃描（OCT）及光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）的引入，使視網(wǎng)膜結構和血流的無創(chuàng)定量分析成為可能。既往研究利用OCT和OCTA發(fā)現(xiàn)紫紺型CHD患者黃斑、神經(jīng)纖維層厚度的變?。?］和視網(wǎng)膜整體血流密度的下降［10］，這可能是由于包括血液粘度增加和低氧血癥在內(nèi)的各種因素的復雜相互作用。

CHD病種較為復雜，但由于病例數(shù)的限制，目前關于不同病種眼底表現(xiàn)的相關研究較少。一些病例報道發(fā)現(xiàn)了法洛氏四聯(lián)癥相關的眼部異常，如視網(wǎng)膜血管迂曲、視網(wǎng)膜動靜脈閉塞、視網(wǎng)膜缺血和增殖性視網(wǎng)膜病變等［11］；在房間隔缺損［12］、卵圓孔未閉［13］患者中發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜中央動脈閉塞。但目前仍然沒有關于特定病種的特征性眼部表現(xiàn)的研究，眼部成像技術的發(fā)展將會推進該類研究的進行，同時這也是研究者們關注的一個方向，即通過尋找疾病相關的眼部生物標志物來表征全身性疾病。

2 眼底微血管改變與心血管疾病的關系

眼底作為人體唯一可直視的活體血管窗口，具有無創(chuàng)直觀的特點。前人已有研究證實眼底血管與心臟血管具有相似的結構和功能特征［14］。大量研究表明，視網(wǎng)膜血管管徑是早期系統(tǒng)性微血管損傷的標志［15］。目前國內(nèi)外廣泛應用的半自動血管測量軟件IVAN能夠量化評估視網(wǎng)膜血管管徑的改變，客觀、準確地反映細微的視網(wǎng)膜小血管功能異常，重復性和再現(xiàn)性較好［16］，在心血管研究中應用廣泛。視網(wǎng)膜血管結構的改變，如動脈變窄、靜脈擴張和動靜脈比值降低等已被證實與高血壓、冠心病等心血管疾病具有相關性［17-18］。其次，眼底微血管的改變也與不良心血管結局事件密切相關［19］。但目前所使用的視網(wǎng)膜血管評估方法都是半自動的，需要耗費大量的人力物力，不利于大范圍的推廣。

近年人工智能技術的發(fā)展迅速，在圖像分割、自動分類、數(shù)據(jù)分析量化及可視化方面都取得了重要的進展，在疾病篩查評估、輔助診療和隨訪檢測等方面具有極大的潛力。視網(wǎng)膜圖像中蘊含著大量的心血管信息，但是通過傳統(tǒng)方法很難全面獲取其中的重要信息，而人工智能的出現(xiàn)能更加充分地挖掘視網(wǎng)膜血管圖像中的潛在信息。既往研究也已證實視網(wǎng)膜血管形態(tài)和結構能夠在一定程度上反映出全身心血管系統(tǒng)的情況，這為心血管疾病診療及防治提供了一個全新的思路。眼底影像學檢查具有無創(chuàng)、快速、經(jīng)濟等優(yōu)勢，易于大范圍的推廣，如果再加上人工智能進行數(shù)據(jù)處理優(yōu)化，將具有極高的臨床應用價值。CHANG等［20］結合眼底彩照和深度學習預測全身的動脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)深度學習眼底動脈粥樣硬化評分是心血管疾病死亡的獨立危險因素。POPLIN等［21］將深度學習應用于眼底彩照，發(fā)現(xiàn)單獨利用眼底彩照即可預測多種心血管危險因素，包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)和收縮壓等。上述危險因素都是心血管疾病風險評估計算器的核心組成部分，表明利用視網(wǎng)膜圖像信息可直接快速地預測心血管疾病發(fā)生風險。通過心血管風險評估可為患者制定更加個性化的治療方案，早期干預并提高患者的預防意識和依從性［22］，但該模型仍需在不同人群的數(shù)據(jù)集上進行進一步的驗證。目前人工智能在視網(wǎng)膜圖像處理方面已經(jīng)不僅僅局限于眼底彩照，OCT、OCTA等影像學技術也逐步應用于人工智能系統(tǒng)，并且開始從單模態(tài)、單任務跨越到多模態(tài)、多任務。

眼底血管信息能無創(chuàng)便捷地獲取，可反映心血管系統(tǒng)的健康以及未來病變的可能性。視網(wǎng)膜圖像中包含豐富的心血管危險因素的信息，如年齡、血壓以及主要心血管不良事件等。利用先進的人工智能技術可以將其精確量化，推動視網(wǎng)膜圖像在心血管疾病診療中的應用。但目前該領域的研究主要針對高血壓及冠心病，關于CHD的研究較少。

3 CHD手術風險預測研究

手術風險評估可有效改善患者預后，近年來，關于心臟手術風險預測模型日益增多并不斷驗證，一部分模型已應用于臨床實際工作，如心臟瓣膜手術風險評估、冠脈搭橋手術風險評估。但由于先天心臟病病種繁多，手術方式眾多，目前仍缺乏統(tǒng)一有效的風險預測模型用于臨床實踐。

3.1 CHD手術風險評分系統(tǒng)目前，已開發(fā)一些手術風險評分系統(tǒng)用于評估CHD手術風險，其中包括CHD手術風險分級評分?1（RACHS?1）、亞里士多德評分及美國胸外科醫(yī)師協(xié)會?歐洲胸心外科協(xié)會CHD手術死亡評分（STAT）。

RACHS?1評分系統(tǒng)最初是在1996年由波士頓兒童醫(yī)院團隊提出的，該評分將207例手術按照手術死亡風險分成6個不同類別。后來根據(jù)臨床經(jīng)驗，添加了三個臨床因素：手術年齡（≤30 d、30 d～1歲、≥1歲）、早產(chǎn)及非心臟的先天性結構異常如氣管食管瘺，增加了該模型的區(qū)分能力。但隨著手術技術、設備、麻醉和護理水平的進步，RACHS?1評分經(jīng)常會過度預測手術死亡風險。亞里士多德評分最初是在1999年由國際兒科心臟外科學會專家委員會成員提出，包括亞里士多德基本評分（ABC）和亞里士多德復雜評分（ACC）。該評分根據(jù)手術死亡、并發(fā)癥的可能性以及手術的技術難度，對手術進行賦分并分為4個風險等級。ACC在ABC基礎上納入了更多個體化信息（如解剖病變、手術年齡、再次胸骨切開等手術相關因素，體重、早產(chǎn)等一般因素，術前敗血癥、腎功能衰竭等臨床因素及十二指腸閉鎖、肛門閉鎖等心外因素），能夠用于個體化的術后風險評估，但計算ACC需要大量的個體數(shù)據(jù)，應用較為復雜。RACHS?1評分和亞里士多德評分均是根據(jù)專家共識形成的較為主觀的評估系統(tǒng)，2007年O′BRIEN等提出的STAT評分系統(tǒng)是根據(jù)STS?EACTS多中心數(shù)據(jù)庫中每個心臟手術患者的真實數(shù)據(jù)對病死率進行分層，并根據(jù)手術死亡率的高低分為5個風險級別。由于STAT評分的客觀性，在隨后對比研究中發(fā)現(xiàn)STAT預測效能優(yōu)于RACHS?1及亞里士多德評分［23-24］。

目前，CHD手術風險評分尚未能廣泛應用于臨床實踐中，可能與以下幾個方面有關：首先，不同國家、不同機構疾病譜存在顯著差異，手術風險評分在不同人群中預測能力不同；其次，隨著手術技術的進步和護理水平的提高，手術方式及預后均會改變；最后，CHD手術方式較多，手術風險評分未能包括所有術式。仍需進一步探索更加簡便、普適的手術風險評估手段。

3.2 手術風險相關影響因素CHD心臟手術風險評估系統(tǒng)仍不完善，尋找與手術預后相關的危險因素、建立手術風險預測模型是目前研究的熱點。既往研究顯示，術前生理狀態(tài)、心功能、營養(yǎng)狀況及術中相關指標等都可能影響到術后的預后和恢復情況。研究發(fā)現(xiàn)術前紫紺患者的晚期不良事件和并發(fā)癥的發(fā)生率均較高，這可能是由于術前紫紺影響CHD患者心肌三磷酸腺苷和心功能有關［25］。紫紺型CHD患者應視為心臟手術的高危人群，應及時采取積極的干預措施。PAGOWS?KAKLIMEK等［26］研究發(fā)現(xiàn)CHD患者手術年齡、術前機械通氣、術前心肌功能障礙、手術的復雜性和持續(xù)時間以及術后并發(fā)癥均會導致術后ICU住院時間的延長。KOGON等［27］發(fā)現(xiàn)男性、紐約心功能分級3/4級、2次合并大手術及體外循環(huán)時間>100 min是術后主要不良事件發(fā)生的危險因素。其他一些研究發(fā)現(xiàn)氨基末端腦鈉肽前體［28］、營養(yǎng)不良等［29］也會影響CHD患者術后預后。上述研究結果表明，CHD心臟手術較為復雜，受到眾多因素的影響。目前，關于CHD手術危險因素的研究仍在探索中，尚未建立統(tǒng)一、標準的手術風險預測模型。

3.3 微循環(huán)與心臟手術預后微循環(huán)是凝血、免疫反應、炎癥反應及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等發(fā)生的主要場所。體外循環(huán)下心臟手術可引起全身炎癥反應綜合征［3］。許多因素，如手術創(chuàng)傷、失血、輸血、低溫、低灌注和體外循環(huán)本身都可能促進這種炎癥反應。研究［30］顯示手術本身及圍手術期的干預措施都可能在微血管水平上影響器官灌注，且早期微循環(huán)的灌注不足對術后并發(fā)癥發(fā)生有預測作用。NAM等［31］的研究表明心臟手術后微血管反應性的降低與術后出血量獨立相關。KIM等［32］利用血管閉塞試驗和近紅外光譜測量心臟術后患者的微血管反應性發(fā)現(xiàn)，術后第1天微血管反應性恢復較低的患者并發(fā)癥發(fā)生率更高，住院時間更長。術前微循環(huán)評估可預測患者心臟手術后并發(fā)癥的發(fā)生，可能是建立個性化治療策略的可靠工具。

目前，CHD手術中應用的微循環(huán)評估主要是利用視頻顯微鏡技術觀察舌下微循環(huán)，但該技術只能應用于麻醉及昏迷患者并且舌下微循環(huán)的代表性也受到質(zhì)疑。其他技術有使用短暫血管閉塞或進行熱激發(fā)的血管反應性測試，這些技術可以評估微循環(huán)的最大舒張?zhí)匦?，但并不能真正評估實際的微血管灌注。關注糖萼可能是另一種選擇，尤其是對糖萼降解和脫落的生物標志物，但對糖萼的評估仍處于實驗階段［33］。

眼部由于其屈光介質(zhì)的透明性，可作為反映全身微循環(huán)的窗口，是觀察心臟手術微循環(huán)研究的一個理想部位。微循環(huán)的改變通常在早期階段［34］，對疾病的發(fā)生進展具有良好的預測作用。隨著眼科便攜式眼底彩照、OCT等設備的應用，將使眼底微循環(huán)監(jiān)測更加方便快捷。但目前仍然沒有關于眼底微循環(huán)與先心病手術相關的研究，關于眼底微循環(huán)在CHD患者手術風險評估中的應用價值仍有待進一步探索。

4人工智能在心臟手術風險預測中的應用

心臟手術風險預測模型起源于20世紀80年代，隨著大規(guī)模的心臟手術登記系統(tǒng)在北美和歐洲的誕生以及計算機技術的發(fā)展進步，心臟手術的風險評估系統(tǒng)才逐步發(fā)展起來。目前，大部分心臟手術風險預測模型都是基于logistics回歸建立的。近年來，人工智能的發(fā)展迅速，在“大數(shù)據(jù)”處理方面具有顯著優(yōu)勢，一些新的建模方法可能給手術風險預測模型帶來全新的發(fā)展，具有良好的應用前景。

ZENG等［35］基于2 308例CHD患者手術數(shù)據(jù)，利用XGBoost機器學習方法開發(fā)和驗證了預測術后并發(fā)癥的模型，其AUC可達到0.82。宋曉琪等［36］綜合手術復雜性和年齡、身高、手術史等術前危險因素，利用機器學習建立CHD患者術后住院病死率的預測模型，AUC可達到0.889。機器學習可以提高術后并發(fā)癥的風險預測效能，但上述兩個模型并不能根據(jù)患者的不同風險來管理和預防術后并發(fā)癥，因為在模型中的重要特征主要是不可修改的人口統(tǒng)計學特征、手術類型和先天性缺陷類型等，臨床醫(yī)師并不能根據(jù)風險評估模型制定患者管理策略。因此，為了預防并發(fā)癥和改善患者預后，進一步的研究應在機器學習方法的預測模型中考慮納入可修改風險因素。利用先進的人工智能技術建立準確、可靠的手術風險預測模型，為臨床醫(yī)生的臨床決策提供參考信息，是未來研究努力的方向。

5 總結與展望

CHD是最常見的先天性缺陷，給患者家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。手術是CHD的有效治療方式，準確的術前風險評估對醫(yī)療策略制定、資源配置優(yōu)化、預后判斷及醫(yī)療質(zhì)量提高均有重要的意義。然而，CHD的解剖診斷和外科手術方式較多，目前尚缺乏準確有效的手術風險評估方法。未來仍需進一步研究建立準確、可靠、便捷的風險預測模型應用于臨床實踐。